Start-up Förderung: Preisträger 2012

Start-up-Projekt "Funktion von TRPC1 in der Osteoklasten vermittelten Knochenzerstörung in der rheumatoiden Arthritis" von Dr. Jessica Bertrand

Osteoklasten sind mehrkernige Zellen die den Knochenabbau und Knochenumbau unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen vermitteln. Kalzium- abhängige Signale sind in Osteoklasten für unterschiedliche Prozesse, unter anderem die Zelldifferenzierung und Zellfusion, verantwortlich. Kalzium-abhängige Signale steuern dadurch unter anderem den Knochenabbau durch Regulation der Osteoklasten-Bildung.

Der “Transient receptor potential”- Kanal 1 (TRPC1) ist ein Ionenkanal der in der Plasmamembran von verschiedenen menschlichen und tierischen Zellen zu finden ist. Er dient hauptsächlich der Übermittlung von Kalzium- abhängigen Signalen in der Zelle. In vorhergehenden Studien habe ich gezeigt, dass der TRPC1 Kanal eine entscheidende Rolle in der Migration und Fusion von Osteoklasten-Vorläuferzellen hat. Das gezielte Ausschalten von TRPC1 führt daher zu einer verminderten Bildung von großen Osteoklasten und somit zu einem verringerten Knochenabbau in vitro. Auch in vivo, unter Bedingungen eines pathologisch erhöhten Knochenabbaus, im Mausmodell der postmenopausalen Osteoporose, reduziert sich der Knochenabbau deutlich in TRPC1 defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Diese Daten zeigen einen neuartigen Mechanismus den pathologischen Knochenabbau, durch Inhibition der Migration und dadurch die Osteoklasten-Bildung, zu vermindern (diese Daten sind zur Publikation eingereicht).

Da es auch während der rheumatoiden Arthritis zu einen deutlichen Knochenabbau durch eine erhöhte Osteoklasten-Bildung kommt, soll in diesem Projekt der Einfluss des gezielten Ausschaltens von TRPC1 in einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis untersucht werden. Meine Hypothese ist, dass das Ausschalten von TRPC1 auch unter den entzündlichen Bedingungen in der rheumatoiden Arthritis den Knochenabbau vermindern kann. Ich plane dies im hTNFtg- Tiermodell der rheumatoiden Arthritis zu untersuchen. Dazu werde ich hTNFtg Mäuse mit TRPC1 defizienten Mäusen kreuzen und die klinischen Symptome (Pfotenschwellung, Griffstärke und Gewicht) im Krankheitsverlauf verfolgen und die Osteoklasten-Bildung und den Knochenabbau an histologischen Schnitten untersuchen.

Zum anderen werde ich den TRPC1 Kanal durch spezifische Substanzen blockieren. Meine Hypothese ist, dass durch diese TRPC1-Blockade ähnliche Ergebnisse wie durch das gezielte genetische Ausschalten erreicht werden und somit der Knochenabbau vermindert werden kann. Ich hoffe mit diesem Projekt neue therapeutische Ansätze zu schaffen um den Knochenabbau in der rheumatoiden Arthritis zu vermindern. 

Start-up-Projekt "Role of developmental endothelial locus (Del)-1 in arthritis" von Martina Rauner

Die rheumatoide Arthritis ist eine schmerzhafte, chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung, die durch die Ausbildung erosiver Knochenveränderungen eine Funktionseinschränkung der Gelenke zur Folge haben kann. Im Entzündungsherd der Gelenke finden sich zahlreiche Immunzellen, die durch die Produktion pro-entzündlicher Zytokine zum Fortschreiten der Entzündung und Gelenkdestruktion beitragen. Über Negativregulatoren dieses Prozesses ist bisher nur wenig bekannt.

In unseren aktuellen Studien zur Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparats) konnten wir einen neuen anti-entzündlichen Faktor, Del-1, identifizieren. Deletiert man diesen Faktor in Mäusen, entwickeln die Tiere schwerwiegendere Symptome der Parodontitis im Vergleich zu gesunden Tieren. Als zugrundeliegenden Mechanismus konnte hier die Hemmung pro- entzündlicher Zytokine, wie Interleukin-17, aufgezeigt werden, welche dann zur Verminderung der Entzündungsreaktion führt. In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob sich das Vorhandensein von Del-1 auch positiv auf den Verlauf der rheumatoiden Arthritis auswirkt. Dazu soll zunächst das Expressionsmuster von Del-1 in arthritischen Geweben und im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht werden und mit Krankheitsaktivität und Entzündungsmarkern assoziiert werden. Zusätzlich wird untersucht, ob die Deletion von Del-1 in Mäusen ebenfalls zu schwerwiegenderen Symptomen der Arthritis führt.

Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen dieses anti-entzündlichen Faktors könnte zu einem neuen Therapieansatz in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis führen.