Start-up Förderung: Preisträger 2011

Start-up-Projekt "Synergistische Wirkung von IL33 und SCF auf die Arthritis-Entstehung" von Dr. Sebastian Grube

Trotz intensiver Forschung sind die Faktoren, die eine Gelenkentzündung (Arthritis) auslösen ebenso unbekannt wie diejenigen Faktoren, die dafür verantwortlich sind, dass die Arthritis chronisch verläuft. In dem hier vorgeschlagenen Projekt soll eine Zellpopulation, die für die Arthritis-Entstehung von Bedeutung aber noch weniger erforscht ist, untersucht werden: die Mastzellen.

Wir haben in Vorarbeiten einen grundlegenden Mechanismus der Aktivierung von Mastzellen aufgedeckt. Dabei handelt es sich um die synergistische Wirkung eines Zytokins (IL-33) und eines Wachstumsfaktors (SCF). Jedes aktiviert seinen eigenen Rezeptor und die gemeinsame Aktivierung dieser beiden Rezeptoren (IL-33R und c-Kit) ist Voraussetzung dafür, dass die Mastzellen bestimmte Effektorfunktionen ausüben. Eine solche Effektorfunktion, die für die Arthritisentstehung von großer Bedeutung sein könnte, ist die Produktion des Zytokins IL-6. IL-33 und SCF sind im entzündeten Gelenk nachweisbar.

Wir wollen untersuchen, welche Bedeutung die starke Aktivierung von Mastzellen durch IL-33 und SCF für die Entstehung und Chronifizierung von Arthritis hat. Diese Untersuchungen sollen in einem Mausmodell für Arthritis, der Antigen-induzierten Arthritis (AIA) durchgeführt werden. Wir wollen dazu einen Mausstamm einsetzen, dem durch eine Mutation die Mastzellen fehlen (c-kit^W-sh/W-sh Mäuse). Diesen Mäusen wollen wir entweder normale Mastzellen übertragen oder Mastzellen die nicht auf IL-33 oder SCF ansprechen können (Il-33r-/- Mastzellen oder c-kit-defiziente Mastzellen). Die Mäuse werden dann daraufhin untersucht, ob und wie stark sich bei ihnen Arthritis induzieren lässt. Außerdem werden wir die Immunantworten dieser unterschiedlichen Mäuse untersuchen und zum Schweregrad der Arthritis in Relation setzen. Wir vermuten, dass die starke Aktivierung von Mastzellen durch IL-33 und SCF ein Ungleichgewicht zwischen wichtigen Zelltypen (den Th17 und den Treg Zellen) verursacht.

Falls unsere Vermutung, dass die Ko-Stimulation von Mastzellen durch IL-33 und SCF von Bedeutung für die Arthritis-Entstehung ist sich bestätigt, liegen unmittelbare therapeutische Konsequenzen auf der Hand. Medikamente, die den SCF-Rezeptor c-Kit blockieren, werden bei Patienten mit anderen Erkrankungen eingesetzt und könnten rasch auf ihre Wirksamkeit bei Arthritis überprüft werden. Medikamente, die IL-33 blockieren, sind - für andere Krankheiten - in der Entwicklung und könnten ebenfalls auf ihre Wirksamkeit gegen Arthritis erprobt werden.

Start-up-Projekt "Eine verstärkte Bildung von Megakaryozyten als mögliche Ursache für die Entwicklung von Hypergammaglobulinamie beim Systemischen Lupus Erythematodes (SLE)" von Dr. David M. Wong

Erhöhte Antikörperspiegel im Blut (Hypergammaglobulinamie) sind ein typisches Symptom des SLE. Antikörper werden von terminal differenzierten B-Lymphozyten, sogenannten Plasmazellen, produziert und in die Körperflüssigkeiten abgegeben. Plasmazellen finden sich im Gewebe in ganz bestimmten, bislang noch nicht eindeutig charakterisierten Mikro-Kompartimenten (Nischen). Faktoren, die in diesen speziellen Nischen bereitgestellt werden legen fest, ob Plasmazellen Monate oder gar jahrelang überleben oder innerhalb weniger Tage sterben. Durch diese wichtige Funktion sind Plasmazell-Nischen auch an der Regulation der Gesamtantikörperproduktion beteiligt. Eine pathologische Veränderung dieser Nischen könnte daher prinzipiell zu Hypergammaglobulinamie führen. Allerdings war bislang zu wenig über die Zusammensetzung und Funktion von Plasmazell-Nischen bekannt, um eine mögliche pathologische Veränderung dieser Kompartimente mit der erhöhten Antikörperproduktion bei SLE Patienten herzustellen. 

Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe nun zeigen, dass unter physiologischen Bedingungen ein bestimmter Zelltyp - sogenannte Megakaryozyten - für die Funktion von Plasmazell-Nischen wichtig sind. lnsbesondere konnten wir zeigen, dass eine höhere Anzahl von Megakaryozyten auch zu einer verbesserten Überlebensrate von Plasmazellen führt. 

lnteressanterweise ist schon seit langem bekannt, dass auch viele SLE Patienten eine veränderte Bildung und Funktion von Megakaryozyten aufweisen. SLE Patienten besitzen typischenweise weniger Thrombozyten im Blut (ein wichtiges Produkt von Megakaryozyten), jedoch mehr Megakaryozyten im Gewebe. Ähnlich verhält es sich in NZBNV Mäusen. Diese Tiere entwickeln spontan ein dem humanen SLE sehr ähnliches Krankheitsbild. Aus diesen Befunden ergibt sich die Arbeitshypothese, dass eine verstärkte Bildung von Megakaryozyten zu einer besseren Funktion von Plasmazell-Nischen, einer höheren Zahl von Plasmazellen und der Ausbildung von Hypergammaglobulinamie führt. Im Rahmen dieses Projekts soll diese Hypothese im Mausmodell getestet werden.