Start-up Förderung: Preisträger 2008

Start-up-Projekt "Das neue Adipozytokin Omentin/Intelectin in der Pathophysiologie der Rheumatiden Arthritis" von Dr. Elena Neumann

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung, die durch synoviale Hyperplasie, chronische Entzündung und Zerstörung der Knorpel- und Knochenmatrix gekennzeichnet ist. Der Gelenkknorpel wird hierbei durch körpereigene Zellen angegriffen, die synovialen Fibroblasten (SFs), die aktiv in den Knorpel invadieren und diesen abbauen.

Das Fettgewebe des Gelenks dient nicht nur der Auskleidung von Gelenken. Fettgewebe wirkt als endokrines „Organ“, das Hormone, Zytokine und Enzyme freisetzt und somit auch Einfluss auf entzündliche Prozesse im Gelenk nehmen kann. Die vom Fettgewebe produzierten aktiven Mediatoren werden als Adipozytokine oder Adipokine bezeichnet. Die Konzentration vieler Adipokine ist in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten erhöht.

Unsere Untersuchungen zeigen, dass Adipokine wie Adiponektin und Visfatin/PBEF Einfluss auf die entzündlichen Vorgänge der RA nehmen. Omentin, auch als Intelektin bezeichnet, ist ein erst kürzlich als Adipokin identifiziertes Protein aus omentalem Fettgewebe. Omentin könnte ähnliche proentzündliche Effekte wie beispielsweise Adiponektin und Visfatin/PBEF besitzen. Omentin vermittelt sowohl metabolische als auch immunologische Effekte.

Unsere ersten Ergebnisse zeigen, dass Omentin im Synovialgewebe von RA-Patienten im Bereich der Matrixdestruktion und der Gefäße gebildet wird. Da SF von Patienten mit RA vermehrt Entzündungszytokine, Chemokine und Matrix-abbauende Enzyme nach Stimulation mit physiologischen Omentin-Konzentrationen produzieren, soll untersucht werden, ob Omentin ähnlich wie Adiponektin und Visfatin entzündungs- und destruktionsfördernd in der RA wirkt und welche Mechanismen den Effekten von Omentin zugrunde liegen.

Start-up-Projekt "Analyse des immunregulatorischen Potienzials humaner B-Zellen bei Systemischem Luxus Erythematodes" von Dr. Theresa Tretter

Die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz wird von verschiedenen Mechanismen gesteuert, wobei regulatorischen T-Zellen (Treg) eine Schlüsselstellung zukommt. Seit einiger Zeit häufen sich jedoch die Hinweise, dass auch B-Zellen inhibitorische Funktionen ausüben können, wie in Mausmodellen für Autoimmun- und chronische Erkrankungen nachgewiesen wurde. Hinweise zu regulatorischen B-Zellen (Breg) im Menschen stehen jedoch noch aus.

Unsere Gruppe hat kürzlich humane B-Zellen mit regulatorischen Eigenschaften aus peripherem Blut generiert, die nach polyklonaler Stimulation bei aktivierten CD4+T-Zellen Zellteilungs-Arrest und Apoptose auslösen können. Da dies in einem IL-2- und Zellkontakt-abhängigen Mechanismus erfolgt, nehmen wir an, dass der Aktivierungsstatus selbst und Signale aus der Umwelt mitbestimmen, ob eine B-Zelle kostimulatorische oder inhibitorische Funktionen ausübt.

Dies veranlasst uns, die grundlegende Rolle von B-Zellen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen zu hinterfragen, wo sie hauptsächlich für die Produktion von Auto-Antikörpern und Stimulation autoreaktiver T-Zellen verantwortlich sein sollen. Nachdem in einigen dieser Erkrankungen bereits Treg-Defizite festgestellt wurden, zumindest in fortgeschritten Stadien, wäre es möglich, dass dies auch auf  Breg zutrifft. 

Humane Breg sind in vivo bis heute schwer zu identifizieren. Daher kann ein geeignetes in vitro-System eine gute Grundlage für deren Charakterisierung und funktionelle Analysen darstellen. Ziel des vorgestellten Projektes ist es, unser in vitro Kultursystem für humane Breg auf Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE), als Beispiel für eine Autoimmunerkrankung mit charakteristischer B-Zellbeteiligung, anzuwenden.

Unsere Vorversuche deuten bereits darauf hin, dass SLE-B-Zellen eine verminderte regulatorische Kapazität gegenüber CD4+T Zellen aufweisen und zwar unabhängig von deren Herkunft. Diese Versuche sollen zunächst auf eine statistisch signifikante Anzahl Patienten erweitert und dann die Ursachen des Breg Defektes analysiert werden. Hierfür sollen insbesondere Differenzierungs- und Aktivierungszustand der Breg-kompetenten B-Zellen, Produktion von Zytokinen und Modulation ihrer Effektorfunktionen durch exogene Faktoren erforscht werden. So erhoffen wir uns, Erkenntnisse über den Phänotyp der humanen Breg und die Erfordernisse für deren adäquate Funktion zu erhalten.

Zukünftige Untersuchungen beinhalten neben Erforschung der Breg-Effektormechanismen auch eine Ausweitung auf weitere Autoimmunerkrankungen.

Wir erwarten uns von den Ergebnissen nicht nur Aufklärung über das verminderte regulatorische Potenzial von Breg in Autoimmunität, sondern auch Erkenntnisse zu Herkunft und Funktion von Breg im Allgemeinen sowie neue Perspektiven bezüglich Pathogenese und alternativen Behandlungsmöglichkeiten von Autoimmunerkrankungen.

Start-up-Projekt "Evaluation der Behandlung eines Lupus mit wiederholter Gabe einer Autoantigen-Aminosäuresequenz" von PD Dr. Gabriele Riemekasten

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine sehr schwere, chronische rheumatische Autoimmunerkrankung. Trotz Fortschritten in der Behandlung des SLE gibt es keine wirkliche Heilung. Gängige Behandlungsstrategien zielen darauf ab, mehr oder weniger spezifisch die gegen den eigenen Körper gerichteten, zerstörerischen Immunreaktionen generell zu unterdrücken. Solch eine dauerhafte Behandlung ist jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, die von sich wiederholenden Infektionen bis hin zur Krebsentstehung reichen können.

In dem vorligenden Projektantrag wollen wir eine neue, spezifischere Behandlungsmethode des SLE im Mausmodell untersuchen und etablieren, um die Ergebnisse später für eine bessere, nebenwirkungsärmere Behandlung von SLE-Patienten zu übertragen.

Ausgehend von der bekannten Aminosäuresequenz eines sehr bedeutenden SLE-Autoantigens, dem SmD183-119-Peptid, haben wir in vorhergehenden Arbeiten zeigen können, dass im SLE-Mausmodell eine Verzögerung der Erkrankung durch Gabe dieses Autoantigens in hoher Dosis erreicht werden kann. Dabei zeigte sich, dass dieser positive Effekt mit von CD4+ T-Zellen (sog. T-Helferzellen) vermittelt wird. Um die CD4+ T-Zellen direkt ansprechen und für eine gezielte Therapie des SLE nutzbar machen zu können, haben wir das SmD183-119-Peptid auf den für CD4+ T-Zellen relevanten Bereich verkürzt und wollen nun in dem vorliegenden Projekt daraus ein hochpotentes Molekül generieren, welches noch spezifischer und in geringerer Dosis eine Besserung des SLE bewirkt. Basierend auf positiven Ergebnissen anderer Wissenschaftler mit gleichen Molekülen bei anderen Autoimmunerkrankungen werden wir den für CD4+ T-Zellen relevanten Bereich des SmD183-119-Peptids in einem hochwirksamen Molekül 16-mal aneinander reihen, um so die CD4+ T-Zellen gezielter anzusprechen und dazu zu bringen, positiv auf den bestehenden SLE einzuwirken und die Erkrankung einzudämmen, wobei keine oder kaum Nebenwirkungen auftreten sollen.

Um mögliche Nebenwirkungen, wie eine unerwünschte generelle Unterdrückung des Immunsystems, von vorneherein auszuschließen, werden wir in den grundlegenden Experimenten in SLE-Mausmodellen entsprechende Sicherheitsuntersuchungen durchführen. So werden wir untersuchen, ob während der Behandlung mit unserem hochwirksamen Molekül weiterhin normale Immunreaktionen zur Infektionsabwehr vorhanden sind.

Am Ende des Projekts nach zwei Jahren hoffen wir gezeigt zu haben, dass der SLE im SLE-Mausmodell erfolgreich mit unserem hochwirksamen Molekül spezifischer behandelt werden kann, ohne dass große Nebenwirkungen auftreten.