Symptomatische Therapie mit Opioid-Analgetika

1. Abstract
2. Einführung
3. Pharmakologische Behandlung rheumatischer Schmerzen
4. Schmerztherapie nach dem WHO-Schema
5. Pharmakologische Wirkungen von Opioid-Analgetika
6. Opioide in der Behandlung rheumatischer Schmerzen
7. Wirkstoffe
8. Zusammenfassung
9. Literatur

 

1. ABSTRACT

Die Behandlung chronischer muskuloskelettaler Schmerzen ist oftmals schwierig. Deswegen werden bei chronischen muskuloskelettalen Beschwerden zunehmend häufiger und trotz geringer oder fehlender Evidenz für ihre schmerzlindernde und funktionsverbessernde Wir- kung Opioide eingesetzt. Deren Nebenwirkungen sind jedoch häufig und können schwerwie- gend sein. Die opioidinduzierte Hyperalgesie kann zur Dosiserhöhung und Schmerzverstär- kung und Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos führen. Die Langzeitbehandlung rheumatischer Schmerzen mit Opioiden sollte mit Zurückhaltung erfolgen. 
 

2. EINFÜHRUNG

Chronische Schmerzkrankheiten des Bewegungssystems sind häufig. Durch ihre Behandlung soll die Lebensqualität verbessert und die physischen Funktionen des Bewegungssystems sollen erhalten oder wiedererlangt werden. Die Behandlung chronischer muskuloskelettaler Schmerzen ist oftmals schwierig. Deswegen werden zunehmend häufiger und oftmals unkri- tisch Opioide eingesetzt. 

3. PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG RHEUMATOLOGISCHER SCHMERZEN

Die Pathogenese rheumatischer Schmerzen kann durch entzündliche ebenso wie nicht entzündliche Prozesse geprägt sein. Der Einfluss zentraler Sensibilisierungsprozesse kann zum chronisch rheumatischen Schmerz beitragen. Je nach Dominanz des zugrunde liegenden Prozesses können entweder antiphlogistisch aktive oder primär analgetisch wirksame Substan- zen in der symptomatischen Behandlung indiziert sein.

Eine medikamentöse "Basistherapie" als krankheitsmodifizierende, sekundär prophylaktisch wirksame Behandlung steht bisher bei vielen muskuloskelettalen Schmerzzuständen nicht zur Verfügung. „Periphere“ Analgetika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) werden individuell unterschiedlich erfolgreich verwendet. Trotz des nur spärlich vorhandenen Datenmaterials zur symptomatischen Therapie rheumatischer Schmerzen werden Opioide zur Verbesserung der pharmakologischen Schmerztherapie eingesetzt. Behandlungsempfehlun- gen und Leitlinien^1-6 orientieren sich meist am WHO-Schmerz-Therapie-Schema⁷, das für onkologische Patienten entwickelt wurde. 

4. SCHMERZTHERAPIE NACH DEM WHO-SCHEMA

Nicht-Opioid-Analgetika (NOA) wie Paracetamol und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) werden neben Co-Analgetika (Antidepressiva, Antikonvulsiva) als „Basistherapie“ im WHO- Schema der Tumorschmerzbehandlung empfohlen^7,8. Bei starken Schmerzen werden zu- sätzlich schwache Opioide (Codein, Tramadol, Tilidin) und bei unzureichender Wirksamkeit anstelle der schwachen die starken Opioide (Morphine, Methadon, Hydromorphon, Oxyco- don, Levorphanol, Pethidin, Fentanyl oder Buprenorphin) zusätzlich zu den NOA eingesetzt. Das Schema fand in den 90iger Jahren ohne wesentliche wissenschaftliche Prüfung Einzug in die allgemeine Schmerztherapie. Es gilt als bewährt und dient der Orientierung bei der nicht- Tumor-Schmerztherapie⁷. 
 

5. PHARMAKOLOGISCHE WIRKUNG VON OPIOID-ANAGETIKA 

Opioide sind chemisch heterogene Substanzen, die an unterschiedliche Opioidrezeptoren im ZNS und in peripheren Organen binden. Das erklärt ihre analgetischen, aber auch ihre unter- schiedliche Organsysteme betreffenden unerwünschten Wirkungen. Immunsupprimierende Eigenschaften von Opioiden wurden im Tierversuch⁹ und in Humanstudien gefunden. Die klinische Relevanz konnte bislang nicht geklärt werden¹⁰.

Missbrauch hat die gesamte Gruppe der Opioide über lange Zeit in Misskredit gebracht. Un- tersuchungen zu Wirkmechanismen und Wirkungen wurden zuerst mit (ehemals) Opioid- Abhängigen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen und die Daten aus dem Einsatz der Opioide in der Palliativmedizin dürfen nicht unkritisch auf andere Patientenkol- lektive übertragen werden. Der Opioid-Einsatz in der Akutschmerzbehandlung, der Behand- lung von Schmerzen bei fortgeschrittenen tumorassoziierten und bei akut lebensbedrohli- chen Erkrankungen ist unumstritten.

Das aus der Anwendung bei Schwerkranken bekannte Nebenwirkungsspektrum begrenzt den Einsatz der Opioid-Analgetika. Als wichtigste unerwünschte Wirkungen werden sedie- rende oder atemdepressive Eigenschaften, Schwindel (20%), Schläfrigkeit (18%), Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit (30%), Erbrechen (13%), Appetitlosigkeit, Juckreiz, Harnverhalten, orthostatische Störungen, Obstipation (23%) oder die Entwicklung eines Ileus befürchtet¹¹. Aus zentral sedierenden Eigenschaften und orthostatischen Störungen resultierenerhöhtes Sturzrisiko und Einschränkung der Fahrtüchtigkeit. Schon nach einem Monat Anwendung kann sich durch pharmakologische Toleranzentwicklung und Opioid induzierte Hyperalgesie oder durch die vom Krankheitsverlauf bestimmte Schmerzverstärkung mit konsekuti- ver Dosissteigerung das Nebenwirkungspotenzial erhöhen¹². Bei Langzeitherapie muss dosisabhängig mit einer Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit mit Neuropathie ähnlichen Phänomenen gerechnet werden. Opioide induzieren Hypogonadismus mit Libidoverlust, Infertilität, Müdigkeit, Depression, Angststörung, Verlust der Muskelmasse und der Muskel- kraft, Osteoporose sowie Kompressionsfrakturen bei Männern ebenso wie bei Frauen, Impo- tenz beim Mann, Menstruationsstörungen und Galactorrhö bei der Frau¹³. Wegen der komplexen Wirkmechanismen sind Maßnahmen gegen solche Nebenwirkungen oft ohne den erwünschten Erfolg¹⁴. Bei vielen Patienten verstärken sich unter der Langzeittherapie psychische Effekte, typisch für Medikamente mit erheblichem Missbrauchspotential, die sich, ohne dass eine Missbrauchsneigung zu erkennen wäre, als Schwierigkeit manifestieren, die verordneten Opioide wieder abzusetzen. Diese Patienten setzen die Behandlung fort, obwohl sie dadurch keine Schmerzreduktion oder Funktionsverbesserung erfahren¹⁵.

Eine akute Opioidintoxikation zeichnet sich durch die typische Trias Koma, Miosis und Atem- depression aus, die durch Beatmung und Gabe eines Opiatantagonisten (z.B. Naloxon) the- rapiert wird^16; 43.

Nach Absetzen einer Therapie insbesondere mit starken Opioiden kann ein Entzugssyndrom auftreten. Opioide finden deshalb erst bei ausgeschöpften therapeutischen Alternativen ihre Indikation in der Schmerztherapie nicht-akuter rheumatischer Schmerzen. 

 

6. OPIOIDE IN DER BEHANDLUNGE RHEUMATISCHER SCHMERZEN

Schwache Opioide werden nach dem WHO-Schema in Kombination mit NOA eingesetzt. Ihr Nutzen ist begrenzt. Ceiling-Effekte bzw. Antagonisierungsphänomene machen die Dosiser- höhung bei unzureichendem Therapieerfolg oder die Kombination mit starken Opioiden sinnlos (siehe Tabelle). Starke Opioide weisen keinen ausgeprägten Ceiling-Effekt auf und ersetzen in der dritten WHO-Stufe die schwachen Opioide. Die wirksame Dosis wird ggf. über einen mehrtägigen Zeitraum titriert. Bei chronischen Schmerzpatienten reichen oft niedrige Dosen starker Opioide aus^17. 

Opioide werden in regelmäßigen Intervallen zu festen Zeitpunkten verabreicht. Zusätzliche Einzelgaben können bei „Durchbruchschmerzen“ notwendig werden. Die perorale Applikation retardierter Präparate und transdermale Systeme werden wegen geringerer Schwankung der Plasmaspiegel der rektalen, der parenteralen oder der subkutanen Verabreichung vorgezogen¹⁸.

Höhere Dosen sollten wegen des nicht akzeptablen Nebenwirkungspotenzials nur bei an- sonsten therapierefraktären Schmerzen mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen eingesetzt werden. In diesem Fall sollte prophylaktisch ein Antiemetikum komediziert und eine Obstipationsprophylaxe betrieben werden. Die Therapie sollte standardisiert durchgeführt werden. Dazu gehören die langfristige regelmäßige medizinische Kontrolle der Patienten unter Einschluss von relevanter Anamnese und körperlicher Untersuchung, die sorgfältige Dokumentation und die Führung eines Schmerztagebuchs durch den Patienten^19.

Bleibt der Therapieerfolg aus oder schwindet er, dann muss die Behandlung beendet und nach anderen Behandlungsverfahren gesucht werden. Nach einer Latenzzeit von wenigen Monaten kann ein erneuter Therapieversuch mit niedrigeren Dosen versucht werden¹⁷.

Arthrose (Osteoarthrose, OA)

Die OA ist eine der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, zu denen mehrere kli- nische Studien mit unterschiedlichen Opioid-Analgetika durchgeführt wurden. Die EULAR guidelines und andere nationale und internationale Leitlinien empfehlen den Einsatz von Opioid-Analgetika, wenn NSAR oder Paracetamol keine zufrieden stellende Wirkung gezeigt haben. Es wird jedoch auf das erhöhte Risiko für unerwünschte Wirkungen insbesondere bei älteren Patienten sowie auf das mögliche Abhängigkeitspotential hingewiesen^2,20,21. In einer Metaanalyse zeigten Opioide eine gute Schmerzbesserung bei OA-Patienten. Sie hatten jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Funktion. Die mediane Dauer der beurteilten klinischen Studien betrug 4 Wochen (1,4 – 13 Wochen). Eine Kurzzeittherapie kann mit noch akzeptablem Nebenwirkungsrisiko durchgeführt werden. Die klinischen Daten zur Langzeit- Wirksamkeit und Verträglichkeit reichen zur Beurteilung nicht aus. Obwohl die beobachteten

Nebenwirkungen reversibel waren, führten sie sehr häufig zu Therapieabbrüchen (31% bei starken Opioiden und 19% bei schwachen Opioiden)¹¹. Studien mit ausreichender Patien- tenzahl, die den Vergleich mit NSAR erlaubten, liegen nicht vor.

Ankylosierende Spondylitis

Hinreichende Erfahrungen mit Opioid-Analgetika bei Patienten mit ankylosierender Spondy- litis (AS) liegen nicht vor²². Die ASAS/EULAR Leitlinien empfehlen, den Einsatz von Opioi- den zur Schmerzkontrolle bei denjenigen Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen NSAR unwirksam oder kontraindiziert sind oder nicht toleriert werden^22,23.

Rheumatoide Arthritis

Hinreichende Erfahrungen mit Opioid-Analgetika bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) liegen nicht vor. In einer Untersuchung bei RA Patienten berichteten zwei Drittel der Patienten über eine inadäquate Schmerzkontrolle²⁴. Opioid-Analgetika besitzen keine Wirkung auf die Krankheitsaktivität, sollten daher auch keine adäquate Therapie mit DMARDs ersetzen oder verzögern²⁵. Die EULAR hat bisher hierzu keine Stellungnahme formuliert²⁶.

Osteoporose-Schmerz

Sowohl der chronische Rückenschmerz bei Osteoporose als auch der akute, sehr heftige Schmerz nach Wirbelkörperfraktur kann bei Versagen anderer Therapieoptionen den kurz- zeitigen Einsatz von Opioiden notwendig machen²⁷. Aufgrund ihrer zentral sedierenden Wirkung sind Opiate mit einer erhöhten Sturz- und Frakturrate verbunden. Sie reduzieren die Freisetzung verschiedener Hormone wie Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Östrogen und steigern dadurch das Osteoporoserisiko¹³.

Chronische unspezifische Rückenschmerzen

Zur symptomatischen Behandlung des chronischen unspezifischen Rückenschmerzes liegen mehrere klinische Studien mit unterschiedlichen Opioid-Analgetika vor²⁸. Allerdings liefern die Studien zur Langzeitanwendung nicht genügend aussagefähige Daten, um daraus eine Empfehlung ableiten zu können. Im Vergleich zu Naproxen wurde bei kleiner Fallzahl kein Unterschied bezüglich der Wirksamkeit gefunden. Nebenwirkungen wurden unter Opioiden häufiger dokumentiert²⁸.

Fibromyalgie

Schwache Opioide wie Tramadol könnten laut EULAR Empfehlungen therapeutisch versucht werden²⁹. Es liegt hierzu jedoch keine einzige doppelblinde randomisierte klinische Studie vor, die ein übliches Kollektiv an Fibromyalgie-Patienten mit einem Opioid-Analgetikum als Monotherapie untersucht. Aufgrund der bekannten Risiken (Abhängigkeit, Missbrauch), der typischen Symptome nach Absetzen der Therapie sowie der fehlenden klinischen Studien insbesondere zur Lanzeitanwendung, kann eine Therapie mit schwachen Opioid-Analgetika bei Fibromyalgie nicht empfohlen werden. Starke Opioide werden von der EULAR nicht empfohlen. 

 

7. WIRKSTOFFE: AUSWAHL, EIGENSCHAFTEN, DOSIERUNG

Schwache Opioide

Schwache Opioid-Analgetika unterliegen nicht der Betäubungsmittelverordnung. Bei chronischen Schmerzen sollten nur retardierte Präparate eingesetzt werden. Opioidanalgetika soll- ten generell nur bei sehr starken Schmerzen, die nicht durch andere Analgetika ausreichend therapiert werden können, zur Anwendung kommen. Die meisten klinischen Studien mit schwachen Opioid-Analgetika liegen zu Tramadol vor.

Tramadol wird häufig von Übelkeit und Erbrechen begleitet. Dosiserhöhungen über die empfohlenen Tagesdosen hinaus sind nicht sinnvoll30-34. Eine Meta-analyse kommt zu dem Schluss, dass Tramadol sowie auch die Kombination mit Paracetamol sowohl den Schmerz als auch die Funktion bessert, dass dieser Nutzen aber gering ist³².

In einer 12-wöchigen doppelblinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studie wurden 246 OA-Patienten untersucht. Die Behandlung wurde mit 100 mg Tramadol eingeleitet und bis zum Ende der ersten Woche auf 200 mg gesteigert. Eine maximale Tagesdosis bis zu 400 mg war erlaubt. Nach 12 Wochen zeigte sich Tramadol statistisch signifikant überlegen (Arthritis Pain Intensity VAS 30,4 vs 17,7 mm, P<0,001). Signifikante Unterschiede zur Place- bo-Gruppe wurden auch schon nach einer Woche festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkun- gen in der mit Tramadol behandelten Gruppe waren Schwindel (33%), Übelkeit (24%), Obsti- pation (26%), Kopfschmerz (15%)³³.

In einer weiteren 12-wöchigen doppelblinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studie wurden 1020 OA-Patienten untersucht. Es wurde bis auf unterschiedliche Tagesdosen titriert: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg. Nach 12 Wochen zeigte sich Tramadol statistisch signifikant der Placebo Gruppe überlegen ab einer Tagesdosis von 200mg (Arthritis Pain Intensity VAS 30,2 vs 20,2 mm). Signifikante Unterschiede zur Placebo-Gruppe wurden auch schon nach 2 Wochen festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Tramadol be- handelten Gruppe waren Schwindel (28%), Übelkeit (26%), Obstipation (30%), Kopfschmerz (16%), Pruritus (12%)und Schlaflosigkeit (11%). Nach Absetzen der Behandlung entwickelten 4 Patienten ein Entzugsyndrom.³⁴

In einer 4-wöchigen doppelblinden randomisierten Studie wurden 350 OA- Patienten entweder mit 37,5 mg Tramadol plus Paracetamol oder mit Codein 30mg plus Paracetamol behandelt. Die Ergebnisse bezüglich der Schmerzbesserung waren vergleichbar. Der Wirkein- tritt wurde in beiden Gruppen nach 30 Minuten dokumentiert, die Schmerzbesserung hielt 6 Stunden an. Allerdings wurden signifikant mehr Nebenwirkungen wie Somnolenz (24% vs 17%) und Obstipation (21% vs 11%) in der mit Codein behandelten Gruppe festgestellt.³⁶

Codein wird überwiegend in Verbindung mit einem NSAR oder Paracetamol angewendet. Die Kombination Codein/Diclofenac wurde über 7 Tage bei 238 OA Patienten geprüft. In der Kombinations-Gruppe zeigten 5,5% mehr Patienten eine 30% Reduktion der Schmerzintensität am Tag 1 als in der mit Diclofenac behandelten Gruppe. Dieses statistisch signifikante Ergebnis verbesserte sich bis Tag 6 auf 10,2%. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren mit 34% versus 19% in der Kombinationsgruppe deutlich höher. Die Studienabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war in der Kombinationsgruppe ebenfalls erhöht (5,3% versus 0,9%)^36,37.

Tilidin wird wegen seines bekannten Missbrauchspotenzials mit Naloxon, einem Opiatantagonisten, kombiniert. Diese Kombination vermindert auch die Obstipation unter Beibehaltung der analgetischen Wirkung.

Starke Opioide

Bei unzureichender analgetischer Wirkung der schwachen Opioide erfolgt die Umstellung auf ein retardiertes Präparat der WHO Stufe 3. Die Dosis wird gesteigert, bis eine wirksame Analgesie erreicht ist. Dabei müssen feste Zeitintervalle für die Einnahme/Applikation einge- halten werden. Eine so genannte Bedarfstherapie mit stark wechselnden Serum- Wirkstoffkonzentrationen erhöht die Suchtgefahr und das Risiko von Entzugssymptomen. Ist beabsichtigt die Behandlung zu beenden, sollte die Therapie schrittweise verringert werden. Überwiegend liegen klinische Studien zur Therapie bei rheumatischen Erkrankungen mit starken Opioid-Analgetika zur Schmerzbehandlung der Arthrose vor.

Oxycodon zeigte sich wirksam zur Behandlung starker Schmerzen sowohl bei Knie als auch bei Hüftarthrose. Die Dauer der kontrollierten Studien betrug zwischen 2 Wochen und 3 Monaten. Oxycodon zeigte sich vergleichbar wirksam zu Oxymorphon. Nebenwirkungen wurden sehr häufig berichtet, überwiegend den Gastrointestinaltrakt und die zentral sedie- renden Opioid-Wirkungen betreffend. Es steht eine Retardpräparation aus der Kombination mit Naloxon zur Verfügung, durch die der begleitenden Opioid-induzierten Obstipation vor- gebeugt wird^38-40.

Morphin steht zur oralen Anwendung zur Verfügung. Parenterale Applikationen sind zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen indiziert. Die intravenöse Darreichungsform ist nur anzuwenden, wenn ein besonders rascher Wirkungseintritt erforderlich ist. Das Risiko von Entzugserscheinungen ist bei plötzlichem Behandlungsabbruch größer, daher sollte die Dosierung bei Beendigung der Therapie schrittweise verringert werden. Bei Niereninsuffizienz kumulieren die Stoffwechselprodukte. Regelmäßige und kurzfristige Kontrollen sind erforderlich. Es ist nur für den kürzestmöglichen therapeutisch erforderlichen Zeitraum indi- ziert^12,41,42.

Buprenorphin hat eine lange Wirkdauer. Es wird primär über die Leber ausgeschieden. Es steht als Matrixpflaster zur Opioid-Basistherapie zur Verfügung. Das Dosierungsintervall be- trägt bis zu 7 Tage⁴³.

Fentanyl wird auch als transdermales therapeutisches System zur Opioid-Basistherapie ver- wendet^41,44. Das Dosierungsintervall beträgt 3 Tage. Hydromorphon kumuliert bei Niereninsuffizienz nicht³⁸.

Darreichungsformen

Transdermale Opioid-Pflaster sind in der Regel zur Basis-Behandlung chronischer Schmerzen jedoch nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet. Rasch verfügbare Darreichungsformen (z.B. Buccaltabletten) sind zur Behandlung von Durchbruchschmerzen unter Opioid-Basistherapie indiziert [aktuelle Fachinformationen]. Eine Applikation bei Bedarf gilt bei chronischen Schmerzen als nicht indiziert mit Ausnahme der Behandlung von Durchbruchs- schmerzen^16.

 

8. ZUSAMMENFASSUNG

Der Opioid-Analgetika-Einsatz in der Akutschmerzbehandlung, insbesondere bei tumorasso- ziierten und akut lebensbedrohlichen Erkrankungen, ist unumstritten. In der Behandlung chronischer Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen werden Opioide auf der Grundlage von EULAR/OARSI/ASAS- Empfehlungen zur Therapie der entsprechenden rheumatischen Erkrankungen in Anlehnung an die WHO-Empfehlungen zur Tumor-Schmerztherapie erst in zweiter Linie nach Versagen der NSAR-Therapie eingesetzt. Eine spezielle EULAR -Leitlinie zur Behandlung von Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen mit Opioiden existiert derzeit nicht.

Die Mehrzahl der klinischen Studien wurde zur Schmerzbehandlung bei Arthrose durchge- führt, die meisten davon zur Kurzzeitanwendung. Nach den vorliegenden, durch die Datenla- ge gestützten Erfahrungen empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) das folgende therapeutische Vorgehen: Opioidanalgetika sollten generell nur bei sehr star- ken Schmerzen, die nicht durch andere Analgetika ausreichend therapiert werden können, zur Anwendung kommen.

Die Behandlung akuter Schmerzen sollte mit einem Nicht-Opioid-Analgetikum, z.B. einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder Paracetamol begonnen werden. Grundsätz- lich sollten bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen bzw. Osteoporose die Möglichkei- ten der nicht-opioiden Analgetika-Therapie sowie der entzündungshemmenden und krank- heitsmodifizierenden Therapie ausgeschöpft worden sein. Erst danach können Opioide ihre Indikation in der Schmerztherapie chronischer rheumatischer Schmerzen finden. Bei unzu- reichendem Ansprechen auf NSAR kann zusätzlich ein schwaches Opioid eingesetzt werden. Ist die schmerzlindernde Wirkung weiterhin nicht ausreichend, kann das schwache Opioid gegen ein starkes Opioid-Analgetikum ausgetauscht werden.

Bei Nicht-Opioid-Analgetika-Unverträglichkeit können Opioid-Analgetika ohne NSAR/Paracetamol angewendet werden. Patienten in höherem Lebensalter oder Patienten in schlechtem körperlichem Allgemeinzustand können bei der Anwendung von Opioiden stärkere Nebenwirkungen zeigen.

Zur Zurückhaltung bei der Verordnung von Opioiden wird wegen der für Opioide bekannten akuten wie auch chronischen Nebenwirkungen (z.B. Atemdepression, Obstipation) geraten. Opioide können in der Langzeittherapie pronozizeptive Mechanismen induzieren und vorbe- stehende Schmerzen verstärken. Zur Behandlung chronischer Schmerzen sollten orale Opio- ide parenteral zu applizierenden vorgezogen werden. Die Therapie ist durch Anwendung transdermaler Systeme mit gleichbleibender Wirkstofffreisetzung, ebenso Kombinationen aus Opioid und Antagonist erleichtert worden. Nach Absetzen einer Therapie insbesondere mit starken Opioiden kann ein Entzugssyndrom auftreten. 

Tabelle 1: Schwach wirksame Opioide (Auswahl) der WHO-Stufe 2^16,44,45

Wirkstoff	Wirkstoffgruppe/Metabolismus	Bioverfügbarkeit/ analgetische Potenz im      Vergleich zu Morphin	Eliminationshalb- wertszeit in Stunden	Dosierung Einzeldosis (ED) max. Tagesdosis (TD)	Applikationsart	Risiko
Codein	Phenanthren-Alkaloid mit opiatagonistischen Eigen- schaften, Teilweise Demethylierung zu Morphin	40%-60%/ 01	3-5 (9-18 bei Nie-reninsuffizienz)	Codeinphosphat- Hemihydrat ED: 30 - 60 mg TD: 150/240 mg (abhängig vom Kombinationspartner)	oral, nur in Kombination mit Nicht-Opioid-Analgetika Indikation: mäßig starke bis starke Schmerzen	Morphinintoxikation
Dihydrocodein	Halbsynthetisches Opiumal- kaloid, Opioidagonist ohne antagonistischen Effekt, Umbau zu Dihydromorphin in der Leber, ausgeprägter Firstpass-Effekt	ca 20%/ ca. 0,2	ca. 3-5	Dihydrocodein[(R,R)-tartrat], ED: 60 mg TD: 240 mg	oral,  Indikation: mittelstarke Schmerzen	Hohes Suchtpotenzial
Tilidin/Naloxon	Prodrug. Oxidative Demethyl- ierung zur eigentlichen Wirksubstanz Nortilidin	ca 6%/ 0,1-0,2	3-5 (Nortilidin)	TD: 100 mg - 600 mg Tilidinhydro- chlorid	oral,  nur in Kombination mit Naloxon  Indikation: starke bis sehr starke Schmerzen	Kontraindiziert bei Leberinsuffizienz. Hohes Suchtpotenzial, Gefahr einer akuten Entzugs- symptomatik bei Opiatabhängigen
Tramadol	Schwacher Agonist am μ - Rezeptor. Hemmung der Noradrenalin Wiederauf- nahme und Verstärkung der Serotinin. Freisetzung. Demethylierung.	60-75%/ ca. 0,1- 0,2	6	ED: 50 mg TD: 400 mg Tramadolhydrochlorid	oral, rectal, Injektionslösung Indikation: mäßig starke bis starke Schmerzen	Häufig Übelkeit, Erbrechen  In analgetischen Dosen nur geringe atemdepressive Wirkung

Tabelle 2: Stark wirksame Opioide (Auswahl) der WHO-Stufe 3 

Wirkstoff	Wirkstoffgruppe/ Metabolismus	Bioverfügbarkeit/ relative Wirkstärke im Vergleich zu Morphin	Eliminationshalb- wertszeit in Stunden	Dosierung  Einzeldosis (ED) max. Tagesdosis (TD)	Applikationsart	Risiko
Morphin	Interaktion mit OP3(μ) Rezep- tor, der Metabolit Morphin-6- Glucuronid wirkt zusätzlich als Agonist. Ausgeprägter First- pass-Effekt, Glucuronidierung, Ausscheidung überwiegend renal	20%-40%/ 1	1,5-4,5 gelegent- lich bis zu 9	Erwachsene: ED (oral): ca. 7,5 -75 mg Morphin (abhängig von der Zubereitung, z.B.Tropfen, Retardtabletten)  TD (oral): ca. 150-275 mg Morphin D (i.v.): langsam ca. 3,75-7,5 mg Morphin ED (s.c., i.m.): ca. 1,9-22,5 mg Morphin TD (i.v, i.m., s.c..): bei Bedarf ED alle 4-6 Stunden	oral, parenteral (i.v., i.m.,s.c.),  erhältlich als Morphinsulfat und Morphinhydrochlorid Indikation: starke bis stärkste Schmerzen	Atemdepression, Abhängigkeitspotenzial, Kumulation bei Nie- reninsuffizienz
Hydromorphon	μ-selektiver Opioidagonist. Ausgeprägter First-pass-Effekt, renale Ausscheidung des inaktiven Haupt-Metaboliten	ca. 32%/ 7	ca. 3	ED (oral, retard): 4 mg Hydromorphonhydrochlorid alle 12 Stunden. Diese Anfangsdosis, kann bei Bedarf stufenweise hochtritiert werden. ED (parenteral): 1-1,5 mg (i.v.) oder 1-2 mg (s.c.) Hydromorphonhydrochlorid langsam alle 3-4 Stunden.	oral, parenteral (i.v.,s.c.)  Indikation: starke bis stärkste Schmerzen	Atemdepression, Hydromorphon nicht länger als unbedingt nötig verabreichen.
Oxycodon	Opiatagonist ohne antagonisti- sche Wirkung.	40-80%/ 2	4-6	ED (oral, retard): 10 mg Oxycodononhydrochlorid alle 12 Stunden. Diese Anfangsdosis, kann bei Bedarf stufenweise hochtritriert werden. TD (oral, retard): 40 mg Oxycodononhydrochlorid ED (oral, akut): 5 mg Oxycodononhydrochlorid alle 6 Stunden  ED (parenteral): 1-10 mg (i.v.) oder 5 mg (s.c.) Oxycodononhydrochlorid langsam alle 4 Stunden.	oral, parenteral (i.v., s.c., Infusion)  Oral auch als Kombination mit Naloxon erhältlich  Indikation: starke bis sehr starke Schmerzen	Atemdepression
Buprenorphin	Partieller μ -Antagonist mit langer Wirkdauer. Niedrige intrinsische Aktivität, so dass der maximale analgetische Effekt von Morphin nicht erreicht wird (Ceiling Effekt).	nach oraler Gabe nur 15%, daher für die orale Applikation nicht geeignet.  50-55% sublingual/ 20	12-16, terminale Eliminationphase 20-25	ED (transdermales Pflaster): 35 μg Buprenorphin/Stunde. Diese Anfangsdosis, kann bei Bedarf stufenweise hoch- titriert werden. Wechsel des Pflasters präparateabhängig nach 72/ 96 Stunden. Auch erhältlich mit 5 μg Buprenor- phin/Stunde für 7 Tage.  ED (sublingual): 0,2-0,4 mg Buprenorphin bei Bedarf alle 6-8 Stunden.  ED (Injektionslösung): 0,15-0,3 mg Buprenorphin bei Bedarf alle 6-8 Stunden.	transdermales Pflaster, sublingual, parenteral (i.v., i.m.).  Indikation: starke bis sehr starke Schmerzen	Atemdepression (Naloxon nur in hohen Dosen wirksam, dann Stimulation des Atrem- zentrums mit Doxapram  Pflaster: Erhöhte Re- sorption bei überwärm- ter Haut
Fentaryl	Überwiegend μ-selektiver Opioidagonist. Metabolisie- rung über CYP3A4 in der Leber (oxidative N-Desalkylierung). Renale (75%) Ausscheidung der inaktiven Metaboliten.	65% buccal, 30% oral/ 800	ca. 3-4 (nasal) terminale Elimina- tionshalb- wertszeit 22 (buccal), 18 (i.v.)	ED (transdermales Pflaster): 37,5 μg Fentanyl/Stunde. Diese Anfangsdosis, kann bei Bedarf stufenweise hoch- titriert werden. Wechsel des Pflasters nach 72 Stunden.  ED (nasal, bei Durchbruchschmerzen): 50 μg Fentanyl, frühestens nach 10 Minuten eine zweite Dosis. Bei Bedarf kann schrittweise auftitriert werden bis.2x200 μg.  ED (buccal, bei Durchbruchschmerzen): 100 μg Fentanyl bei Bedarf kann auftitriert werden bis.800 μg.	transdermales Pflaster, buccal, nasal.  Indikation: starke bis sehr starke Schmerzen	Atemdepression

 

9. LITERATUR