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Empfehlungen zur Verordnung von nichtsteroidalen Antirheumatika

Inhaltsverzeichnis

1. Wirksamkeit
2. Nebenwirkungen
3. Empfehlung
4. Literatur

 

Erstveröffentlichung Oktober 2009 / zuletzt überprüft August 2024

 

1. WIRKSAMKEIT

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) gehören zu den häufig verwendeten Arzneimitteln. Trotz ihrer pharmakologischen Verschiedenheit haben diese Prostaglandinsynthesehemmer in klinischen Studien bei rheumatischen Erkrankungen im Mittel eine etwa gleiche antiphlogistisch/analgetische Potenz. Dennoch können verschiedene traditionelle NSAR (tNSAR) oder COX-2-selektive NSAR (Coxibe) bei individuellen Patienten unterschiedlich effektiv sein. So kann bei ausbleibendem Therapieerfolg ggf. der Wechsel auf ein anderes NSAR doch noch zum Erfolg führen.


2. NEBENWIRKUNGEN

Häufige reversible Nebenwirkungen

Von möglichen unerwünschten NSAR-Wirkungen sind zahlreiche Organe und Organsysteme betroffen. Die meist reversiblen Veränderungen werden in der Regel frühzeitig im Rahmen von Verlaufs- und Sicherheitskontrollen erkannt, sodass Gegenmaßnahmen rechtzeitig getroffen werden können. Im Unterschied zu tNSAR treten im Allgemeinen unter Coxiben gastrointestinale Läsionen1 und Acetylsalicylsäure-hypersensitive Asthmaanfälle2 seltener auf.

Schwere Nebenwirkungen

Unter den schweren unerwünschten NSAR- Wirkungen stellen gastrointestinale und kardiovaskuläre Ereignisse eine Besonderheit dar, weil sie sich ohne vorausgehende Warnsignale und mit hohem Komplikationspotenzial (z.B. gastrointestinale Blutung oder Perforation, Myokardinfarkt) entwickeln können. Schwere hepatotoxische Wirkungen wurden dosisabhängig unter Paracetamol3;4 sowie unter Nimesulid, Ibuprofen oder Diclofenac5 während der ersten Wochen der Einnahme in 3,1-23,4/100 000 Patientenjahren dokumentiert. Unter Lumiracoxib wurden schwere hepatotoxische Ereignisse in 7,6/100 000 Patientenjahre berichtet. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat im November 2007 nach Bewertung aller Nebenwirkungsberichte über Leberschädigungen nach Anwendung von Lumiracoxib vorläufig das Ruhen der Zulassung für Lumiracoxib-haltige Arzneimittel angeordnet6.

Ggf. fatal verlaufende gastrointestinale, kardiovaskuläre oder hepatische Wirkungen müssen am individuellen Patientenprofil orientiert schon bei der Verordnungsentscheidung berücksichtigt werden. Das Wissen um die Besonderheiten einzelner NSAR (besondere pharmakologische Charakteristika,
pharmakokinetisches Profil) sowie die Kenntnis der Kriterien zur Beurteilung des individuellen Risikos eines Patienten tragen zu einer patientengerechten und risikokontrollierten Therapie bei. 

Durch die Forschungsergebnisse und Erfahrungen im Zusammenhang mit der Einführung von Coxiben ist das Wissen über die NSAR entscheidend angewachsen7;8. Der neue Kenntnisstand findet aber nur langsam in die informellen Texte zur alten Arzneimittelgruppe der tNSAR Eingang. Dagegen wurden den neueren Coxiben frühzeitig im Rahmen der zentralen Zulassungsverfahren die entsprechenden Informationen beigefügt.

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA fordert jetzt die Vereinheitlichung der Informationen für Patienten und Fachkreise im europäischen Raum für alle NSAR ein. Dazu hat eine wissenschaftliche Arbeitsgruppe (PhVWP, Pharmacovigilance Working Party) Schlüsselelemente für die Fachinformationen zur Bewertung gastrointestinaler, kardiovaskulärer und dermatologischer NSAR-Nebenwirkungen erarbeitet9. Auf deren Basis werden die informativen Texte nahezu aller systemisch anwendbaren tNSAR aktualisiert10. Die Zulassungsinhaber dieser Arzneimittel wurden vom BfArM aufgefordert, die Textänderungen umzusetzen.

Sonderfall Piroxicam

Piroxicam wurde gesondert einem europäischen Risikobewertungsverfahren zugeführt. Die EMEA hat im Juni 2007 empfohlen, die Anwendung von Piroxicam aufgrund seines vergleichsweise hohen Risikos für gastrointestinale Nebenwirkungen und der Gefahr schwerwiegender Hautreaktionen einzuschränken11. Piroxicam ist nicht mehr als NSAR der ersten Wahl indiziert und es soll nicht bei der Kurzzeittherapie rheumatischer Beschwerden verordnet werden. Bei OA-, RA- oder SpA- Patienten kann Piroxicam mit der Tageshöchstdosis von 20 mg von Ärzten mit Erfahrungen in der Behandlung dieser Erkrankungen verordnet werden12.

Gastrointestinale Risikoadaption

Das durchschnittliche Risiko für klinisch relevante Nebenwirkungen des oberen Gastrointestinaltrakts beträgt unter tNSAR Therapie 3,0 – 4.5%13. Naproxen hat ein vergleichsweise hohes gastrointestinales Risikopotenzial14;15. Mit einer Blutung, Perforation oder klinisch relevanten Ulzera muss in 1,0 – 2 % der tNSAR-Patienten gerechnet werden1,13. Eine gemeinsame Gabe mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) erhöht das Risiko um einen Faktor 2-4. Ohne gastroprotektive Maßnahmen sterben in Deutschland jährlich ca. 2000 Menschen an den Folgen gastrointestinaler tNSAR-Komplikationen16;17. Die individuelle gastrointestinale Gefährdung hängt wesentlich vom Risikoprofil eines Patienten ab. Ohne GI-Risikofaktoren ist die Komplikationswahrscheinlichkeit deutlich geringer. Prophylaxemaßnahmen sind dann nicht erforderlich.

Gastrointestinale Schutzmaßnahmen sind angezeigt, wenn gesicherte Risikoindikatoren13 wie gastrointestinale Ulzera in der Anamnese, vorhergehende NSAR-bedingte gastrointestinale Komplikationen, höheres Lebensalter (>65 Jahre), schwere Allgemeinkrankheiten, eine Komedikation mit Kortikosteroiden, mit Antikoagulanzien oder mit selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRI) sowie die Verwendung hoher NSAR-Dosen oder die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung vorliegen. Das Risiko steigt mit der Anzahl vorhandener Risikofaktoren. Eine stattgehabte GI-Ulkusblutung stellt bereits als einzelner Risikofaktor ein sehr hohes GI-Risiko bei geplanter tNSAR-Therapie dar. Die Helicobacter pylori Infektion gilt als unabhängiger gastrointestinaler Risikofaktor.

Das gastrointestinale Risiko besteht etwa gleichbleibend während der gesamten NSAR-Behandlungszeit. Das Risiko kann durch pharmakologische Behandlungsmaßnahmen verringert werden. Dazu wird entweder das synthetische Prostaglandinanalogon Misoprostol komediziert. Bei RA-Patienten konnte dadurch die Rate schwerer GI-Komplikationen um mindestens 40% gesenkt werden18. Allerdings kann der Einsatz von Misoprostol durch Diarrhöen und andere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen limitiert sein.

Oder das Risiko wird durch die Senkung der in der Magen- und Duodenalulkuspathogenese entscheidenden Säureproduktion mittels Protonenpumpenhemmern (PPI) verringert. Die tNSAR- ebenso wie die Coxib- vermittelte (endoskopische) Ulkusrate sinkt19;20. Die Rate der Reduktion des gastrointestinalen Komplikationsrisikos durch die PPI-Komedikation wurde bisher nicht in Outcomestudien quantifiziert. Auf die selteneren NSAR Komplikationen im unteren Gastrointestinaltrakt haben PPI naturgemäß keinen mindernden Einfluss. 

Durch die Verwendung fixer Kombinationen, die bisher aber nur in Form einer Präparation von Diclofenac und Misoprostol vorliegt, kann das Complianceproblem der freien Kombination verringert werden. PPI und NSAR (tNSAR oder Coxibe) können weiterhin nur in freier Kombination verordnet werden.

Der Einsatz von selektiven Cyklooxygenase 2 (COX 2)- Inhibitoren (Coxibe) anstelle der traditionellen NSAR (tNSAR) vermeidet die bei tNSAR übliche Hemmung der COX 1- abhängigen Synthese von gastroprotektiv kompetenten Prostaglandinen. Unter Coxiben werden deshalb in einigen Outcomestudien (VIGOR (Rofecoxib), TARGET (Lumiracoxib)) gastrointestinale Komplikationen einschließlich klinisch relevanter GI-Ulzera um mehr als 50% seltener als unter den tNSAR Naproxen oder Ibuprofen gefunden21;22. Bzgl. dieses kombinierten GI-Outcome-Kriteriums war in der CLASS-Studie Celecoxib den tNSAR Ibuprofen bzw. Diclofenac nur in der Subgruppe ohne Komedikation mit ASS signifikant überlegen. Insgesamt konnte in dieser Studie jedoch kein statistisch signifikanter Rückgang der gastrointestinalen Komplikationsparameter (Blutung, Perforation, Obstruktion) unter dem Coxib im Vergleich zu den tNSAR erreicht werden23. Die MEDAL-Studie, die primär die „Nicht-Unterlegenheit“ von Etoricoxib gegenüber Diclofenac bzgl. ihres kardiovaskulären Risikos nachweisen konnte, trug nicht dazu bei, den gastrointestinalen Vorteil des Coxibs zu belegen24.

Unter tNSAR wie unter Coxiben führt die Kombination mit PPI bei Risikopatienten zu einer signifikanten Reduktion der Ulkus-19 und der Rezidiv-Blutungsrate20. Schwere gastrointestinale Komplikationen können durch die Kombinationstherapie von tNSAR mit einem PPI gleich wie mit einer Coxib-Monotherapie reduziert werden25;26. Durch die Komedikation mit ASS, das niedrig dosiert zur sekundären Kardioprophylaxe eingesetzt wird, geht der Selektivitätsvorteil des Coxibs zumindest partiell verloren22.

Eingrenzung des kardiovaskulären Risikos

In großen kontrollierten klinischen Outcomestudien waren Coxibe im Vergleich zu tNSAR gastrointestinal besser verträglich. Gleichzeitig wurde - bei Verwendung supratherapeutischer Dosen von Rofecoxib - erstmals das erhöhte kardiovaskuläre Risiko eines Prostaglandinsynthesehemmers klinisch belegt21 und ausgiebig in Fach- und Laienmedien kommuniziert. Es blieb zunächst unklar, ob diese Risikoerhöhung auf die Subgruppe der Coxibe oder auf einzelne Coxibe beschränkt sei, oder auch bei den tNSAR auftritt. Der Hersteller nahm Rofecoxib vorsorglich vom Markt. Weltweit ging die Verordnungszahl aller Coxibe zurück. Seit 2005 steigt die Anzahl der NSAR-Patienten mit schweren GI-Komplikationen wieder an27.

Wichtige Hinweise für die Beurteilung der kardiovaskulären Toxizität der tNSAR mit teils widersprüchlichen Ergebnissen lieferten Fall-Kontroll-Studien (28) und dann zusammenfassend eine Metaanalyse aller verfügbaren relevanten kontrollierten NSAR Interventionsstudien29. Letztere ergab für Coxibe eine gegenüber Placebo mäßig erhöhte Herzinfarktrate (1.86 (p=0.0003)), ein signifikanter Unterschied zwischen Coxiben und tNSAR (mit Ausnahme von Naproxen) fand sich jedoch nicht. Ein Outcome-Studienprogramm mit annähernd 35.000 Patienten, zeigte ebenfalls zwischen Diclofenac und Etoricoxib in therapeutischen Dosen hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos bei OA und RA Patienten keinen Unterschied24. 

Wenn die zugelassenen Tageshöchstdosierungen nicht überschritten werden, dann bestehen hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos zwischen tNSAR und Coxiben keine signifikanten Unterschiede29;30;31. Eine Ausnahme ist möglicherweise Naproxen. Wenn dieses tNSAR mit seiner Tageshöchstdosis (2 x 500 mg) regelmäßig eingesetzt wird, dann steigt das kardiovaskuläre Risiko nicht an29. Die im Serum erreichten Naproxenspiegel sollen eine der ASS-Wirkung vergleichbare allerdings reversible Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirken. In Fall-Kontrollstudien konnte außer für niedrig dosierte ASS eine signifikante Reduktion des Herzinfarkt-Risikos für kein tNSAR einschließlich Naproxen nachgewiesen werden32. Mit niedrig dosiertem Naproxen (220 mg) wird keine ausreichende COX-1 Inhibition erreicht. Deshalb kann eine suffiziente Kardioprotektion nicht erwartet werden33.

In epidemiologischen Studien (INTERHEART) wird das durch Rauchen (OR 2,9), Hypertonie (OR 1,9) oder Diabetes mellitus (OR 2,37) erhöhte Myokardinfarktrisiko quantifiziert (34). Im Vergleich dazu steigt durch eine NSAR Therapie die relative kardiovaskuläre Ereignisrate durchschnittlich um den Faktor 1,4 an29.

Acetylsalicylsäure 

Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) wird zur sekundären Kardioprävention bei Patienten mit bestimmten kardiovaskulären Vorerkrankungen eingesetzt. Das gastrointestinale Risiko steigt dosisabhängig unter ASS um den Faktor zwei bis vier an35. Wird es mit einer laufenden NSAR Therapie kombiniert, so erhöht ASS das gastrointestinale Blutungsrisiko mehr als zehnfach36. Zusammen mit Coxiben verabreicht verringert ASS deren gastrointestinalen Vorteil37;38. Zusammen mit Ibuprofen gegeben (dies gilt möglicherweise auch für einzelne andere tNSAR) kann ASS durch konkurrierende Rezeptorbesetzung seine kardioprotektive Eigenschaft verlieren39;40.
 


3. EMPFEHLUNGEN

Alle NSAR, sowohl Coxibe als auch tNSAR einschließlich ASS, erhöhen dosisabhängig unterschiedlich das gastrointestinale Risiko. Coxibe sind im Vergleich zu tNSAR mit einem signifikant geringeren gastrointestinalen Komplikationsrisiko assoziiert. Dieser Vorteil stellt sich für die einzelnen Coxibe in den verschiedenen Studien unterschiedlich ausgeprägt dar und er geht bei der Komedikation mit ASS großenteils verloren.

Alle NSAR, sowohl Coxibe als auch tNSAR mit Ausnahme von Naproxen in kontinuierlich hoher Dosierung können das kardiovaskuläre Risiko dosisabhängig erhöhen.

Zur Abschätzung des gastrointestinalen und des kardiovaskulären Risikos einer Behandlung mit NSAR werden die individuellen Risikofaktoren des Patienten und die das Risiko beeinflussenden Komedikationen bewertet. Eine Risikominderung kann durch die Verwendung der niedrigst möglichen wirksamen NSAR-Dosis über den kürzesten zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum erreicht werden. Die Kombination mit weiteren NSAR zur Schmerz- und Entzündungshemmung erhöht das GI-Risiko ohne zusätzlichen therapeutischen Nutzen und soll vermieden werden. Die Kombination von NSAR und antithrombotisch wirksamen Medikamenten einschließlich ASS oder Antikoagulanzien erhöht das (gastrointestinale) Blutungsrisiko.

NSAR bedingte gastrointestinale Komplikationen können durch die Komedikation mit dem synthetischen Prostaglandin Misoprostol (400 bis 800 Mikrogramm pro Tag) verringert werden. Misoprostol-induzierte gastrointestinale Beschwerden limitieren den Einsatz des Prostaglandinanalogons. 

Eine ähnliche gastroprotektive Potenz wird der Komedikation mit Protonenpumpeninhibitoren zugeschrieben. Sie sind gut verträglich und reduzieren die endoskopische Ulkusrate unter der NSAR-Therapie deutlich. Auf den unteren GI-Trakt haben PPI keinen läsionsmindernden Einfluss. 

Bei gastrointestinalen Hochrisikopatienten (mit stattgehabtem blutendem NSAR-Ulkus) können Rezidivblutungen durch den kombinierten Einsatz eines Coxibs mit einem Protonenpumpenhemmer besser als durch ein Coxib alleine vermieden werden20. 

Bei NSAR-Patienten mit hohem gastrointestinalen Risiko sollte vorsorglich nach einer Helicobacter pylori Infektion gefahndet werden. Bei bekannter Helicobacter pylori Infektion ist bei NSAR-Patienten die Eradikation des Keimes zu empfehlen.

Mukosaläsionen können klinisch asymptomatisch bleiben. Dyspeptische Beschwerden unter NSAR treten unabhängig vom Schweregrad von Mukosaläsionen auf. Sie sind unter einer Coxib-Therapie seltener als unter tNSAR41. Sie können durch die Komedikation mit PPI verringert werden19. Eine primäre Dyspepsieprophylaxe mit PPI ist nicht sinnvoll. Anhaltende, therapieresistente NSAR-assoziierte dyspeptische Beschwerden sollten (endoskopisch) abgeklärt werden. 

Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen kann sekundär prophylaktisch der Einsatz von niedrig dosierter ASS indiziert sein. ASS erhöht das gastrointestinale Risiko. In dem Fall gehen Vorteile eines GI-prophylaktisch anstelle eines tNSAR eingesetzten selektiven COX 2 Inhibitors zumindest teilweise verloren. Wird ASS zusammen mit dem tNSAR Ibuprofen verordnet, dann müssen Interaktionen bedacht werden, die zur Aufhebung des kardioprotektiven ASS-Effekts führen können. Bei hohem kardiovaskulären Risiko sind andere schmerz- und entzündungshemmende Therapieverfahren anstelle der NSAR-Therapie in Erwägung zu ziehen. 

Bei der initialen Therapieentscheidung für ein NSAR und ebenso bei den routinemäßigen Verlaufs- und Sicherheitskontrollen muss im Rahmen der Nutzen-/Risikobeurteilung bei jedem Patienten individuell sowohl das gastrointestinale als auch das kardiovaskuläre Risiko jeweils neu abgewogen und daran orientiert das therapeutische Procedere entschieden werden. Zwischen den von den europäischen und deutschen Zulassungsbehörden (EMEA, BfArM) für die Verwendung in den Fachinformationen erarbeiteten gastrointestinalen und kardiovaskulären Kontraindikationen und Warnhinweisen für tNSAR und Coxibe (deren wichtigste zeigt die Tabelle) und der Dringlichkeit der Indikation muss im Einzelfall bei der Verordnung abgewogen werden. 

Bei Lebervorerkrankungen sollte Zurückhaltung bei der Verordnung einiger NSAR (insbesondere Nimesulid, Ibuprofen, Diclofenac, Lumiracoxib (z. Zt. nicht verfügbar)) und Paracetamol geübt werden.

Schlüsselelemente tNSAR Coxibe
1. GI    
NSAR-bedingte gastrointestinale Blutung oder Perforation in der Anamnese Kontraindikation Warnhinweis
Rezidivierend aufgetretene peptische Ulzera und Blutungen in der Anamnese Kontraindikation Warnhinweis
Aktives peptisches Ulcus oder Blutung Kontraindikation Kontraindikation
2. CV    
a) Herzinsuffizienz    
- NYHA III-IV Kontraindikation Kontraindikation
- NYHA II Warnhinweis Kontraindikation
b) klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung Warnhinweis Kontraindikation
c) Bluthochdruck Warnhinweis Warnhinweis*
3. niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum Vorsichtsmassnahme Vorsichtsmassnahme

* Nicht ausreichend eingestellter Bluthochdruck ist Kontraindikation für Etoricoxib

 

Wolfgang Bolten*, Klaus Krüger#, Susanne Reiter$ für die Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. 

*     Klaus-Miehlke-Klinik, Rheumatologie, Leibnizstr. 23, 65191 Wiesbaden
#    Praxiszentrum Rheumatologie St. Bonifatius Str. 5, 81541 München
$    BfArM, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

Korrespondenzadresse:
Dr. Wolfgang W. Bolten
Klaus Miehlke-Klinik
Rheumatologie
Leibnizstr. 23
65191 Wiesbaden
wbolten@em.uni-frankfurt.de

 


4. LITERATUR

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Nichtsteroidale Antirheumatika, aktualisierte Empfehlungen zur Verordnung