Der Einsatz von Leflunomid bei der Rheumatoiden Arthritis

In der ersten kontrollierten Studie zum Einsatz von LEF bei RA wurden vier Gruppen mit jeweils ca. 100 Patienten (Placebo sowie Tagesdosis 5, 10 und 25 mg) ein halbes Jahr lang behandelt ⁶. LEF war in den beiden höheren Dosierungen dem Placebo und der 5 mg-Dosis signifikant in sämtlichen primären klinischen Wirksamkeitsparametern überlegen (ACR 20%-Kriterien: ca. 25% Responder in der Placebo-, 52% in der 10 mg- bzw. 59% in der 25 mg- Gruppe).

In drei Phase-III-Studien wurde LEF unter kontrollierten Bedingungen mit Sulfasalazin bzw. Methotrexat (MTX) verglichen^7-11. Zwei dieser Studien waren in der Anfangsphase placebokontrolliert^{7, 9}. Es wurde neben dem klinischen und funktionellen Status auch die radiologische Progression erfasst, wobei die Auswertung der Röntgenbilder ohne Kenntnis der zeitlichen Reihenfolge der Aufnahmen erfolgte. Die klinischen Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 1 am Beispiel der ACR 20%-, 50%- und 70%-Response zusammenfassend dargestellt.

Tabelle 1: ACR-Response in den drei kontrollierten Leflunomid-Phase III-Studien (ITT-Analyse)

MN 301a

US 301

MN 302

	LEF	SSZ	PLAC	LEF	MTX	PLAC	LEF	MTX
Patientenzahl (Beginn)  Jahr 1	133	133	92	182	182	118	501	498
ACR 20	67%	69%	29%a	52%	46%	26%	51%	65%
ACR 50	42%	39%		34%	23%	8%	22%	34%
ACR 70	17%	19%		20%	9%	4%	15%	20%
Jahr 2b	n=60	n=57		n=98	n=101		n=290	n=317
ACR 20	82%	60%		53%	48%		64%	72%
ACR 50	52%	25%		34%	28%		34%	38%

Studie MN 301

In der europäischen randomisiert-kontrollierten Vergleichsstudie (MN 301) wurden 358 Patienten über sechs Monate mit LEF, Sulfasalazin (SSZ) oder Placebo behandelt, nach sechs Monaten wechselten die Placebo-Patienten unter Beibehaltung des doppelblinden Designs zu SSZ, die Studie wurde bis zur Woche 104 fortgesetzt^{7, 8}. Es handelte sich um Patienten mit einer aktiven Erkrankung, die mittlere Krankheitsdauer betrug zwischen 5,7 und 7,6 Jahren, der Anteil mit einer Krankheitsdauer unter zwei Jahren 38–45%. Die Aussagekraft der Zweijahresdaten ist eingeschränkt durch die relativ niedrige Zahl von Patienten, die bis zum Ende der Studie teilnahmen (116 von 358). Die Zahl der Therapieabbrüche lag bei 128 im ersten, 62 im zweiten Halbjahr und 52 im zweiten Behandlungsjahr, Abbrüche wegen fehlender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen betrafen vorwiegend das erste Halbjahr. Nach 6 Monaten waren LEF und SSZ dem Placebo in den relevanten Wirksamkeitsparametern signifikant überlegen. Nach 6 und 12 Monaten waren die beiden Verumsubstanzen äquivalent wirksam. In den Zweijahresdaten war LEF in der ACR20- und ACR50-Response dem SSZ signifikant überlegen (ITT-Analyse).

Unter LEF wurde eine signifikante Besserung und Überlegenheit gegenüber SSZ bzgl. des Funktionsstatus (gemessen mittels Health Assessment Questionnaire=HAQ) sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren erreicht¹². Die radiologische Progression war durch beide Substanzen nach sechs Monaten gegenüber Placebo signifikant verlangsamt. Im weiteren Verlauf setzte sich dieser günstige Verlauf im Vergleich mit der errechneten (virtuellen) Progression fort^{13, 14}.

Studie US 301

Die amerikanische Zweijahres-Studie mit dem Vergleich LEF – MTX – Placebo über ein Jahr⁹ und LEF-MTX über zwei Jahre¹⁰ weist mit ca. 80% eine deutlich höhere Completer-Rate auf. Die klinische Wirksamkeit war für beide Verumsubstanzen nach einem Jahr klinisch signifikant besser als unter Placebo. In der Zweijahres-Kohorte war die ACR 20-, nicht jedoch ACR 50- und ACR 70-Response unter LEF signifikant höher als unter MTX. Unter LEF war der Funktionsstatus nach einem und nach zwei Jahren signifikant besser als unter MTX. Als mögliche Erklärung wird eine Reduzierung der Effektivität von MTX in dieser Studie durch die gleichzeitige Folsäure-Substitution (1–2 mg tgl.) diskutiert¹⁵.

Zur Auswertung der radiologischen Progression waren von 69% der Completer komplette Röntgen-Untersuchungen verfügbar. Nach einem Jahr zeigte sich für beide Verum-Gruppen ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo (Veränderung des Gesamtscores unter LEF 0,53, MTX 0,89, Placebo 2,16). Nach zwei Jahren zeigte sich der Sharp-Score praktisch nicht mehr verändert. 73% der erfassten Patienten entwickelten unter LEF oder MTX keine neuen Erosionen.

Studie MN 302

In der europäische Vergleichsstudie LEF vs. MTX erhielten weniger als 10% der MTX-Patienten eine Folsäure-Substitution. Beide Substanzen waren klinisch wirksam. Es ergaben sich im ersten Behandlungsjahr signifikante Vorteile für MTX (¹¹, siehe auch Tabelle 1). Dieser Unterschied reduzierte sich nach zwei Jahren und war nicht mehr signifikant. Der Funktionsstatus besserte sich unter LEF und MTX über den Gesamtzeitraum vergleichbar. Radiologisch war im ersten Jahr in beiden Gruppen noch eine geringe Progression, im zweiten Jahr unter LEF ein Stillstand, unter MTX sogar eine Besserung des radiologischen Status zu beobachten. Der Unterschied zu LEF war signifikant.

Die beiden kontrollierten europäischen Studien wurden in eine offene Weiterbeobachtung übergeführt. Dadurch wurde eine Beurteilung von Langzeitverläufen unter LEF-Therapie möglich¹⁶. 214 Patienten wurden länger als zwei Jahre behandelt, 139 davon waren noch am Ende des vierten Jahres in Behandlung. Die ACR 20-, 50- und 70-Response- Rate und das Ausmaß der HAQ-Besserung blieben in diesem Zeitraum bei den verbliebenen Patienten gleich, es traten keine neuen Probleme bezüglich der Therapie-Sicherheit auf.

 

Tabelle 2 a und b geben einen Überblick über Abbruchraten und häufigste Nebenwirkungen in drei kontrollierten Phase-III-Studien^7–11 und über die als häufig klassifizierten Nebenwirkungen sowie seltene schwerwiegende Nebenwirkungen in der aktuellen Fachinformation²⁰.

Tabelle 2a: Häufigste Nebenwirkungen (Adverse Events=AE) und Abbruchraten wegen Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien

MN 301 (Europa)

MN 302 (Europa)

US 301

	LEF*	PLA*	SSZ*	LEF*	MTX*	LEF*	PLA*	MTX*
Abbruch wegen AE
6 Monate	14	7	19
1 Jahr	3			19	15	3,7	1,6	3,2
2 Jahre	29a	10	19b	8	6	4,2		6,3
Häufigste AE (1 Jr)
Diarrhoe	23		12	18	6,8	32,6	18,8	19,5
Übelkeit	13		23	11,2	15,7	16,3	18	17,9
Alopezie	10		7	16,6	9,8	10	0,8	5,8
Exanthem/Pruritus	7		4	7,4	4,8	14,2	8,6	8,9
Kopfschmerzen	6,2		4,8	9	14	18,4	16,4	20,5
Hypertonie	8		5	(2)	(2)	11,6	6,3	3,2

* Alle Angaben in %

Tabelle 2b: Angaben der Fachinformation¹⁹

Häufige (1-10%) Nebenwirkungen:

• Leichter Blutdruckanstieg
• Diarrhoe, Überlkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen
• Transaminasen-Anstieg
• Schleimheitläsionen (z.B. Aphten)
• Gewichtsverlust
• Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwäche, Parästhesien
• Sehnenscheidenentzündung
• Haarausfall, Ekzem, Hauttrockenheit
• allergische Hautreaktionen (Hautausschlag, Juckreiz)
• Leukopenie (2000-3000 mg/l)

Sehr seltene (0,01%, einschließlich Einzelfälle) schwerwiegende Nebenwirkungen:

• schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, unter Umständen mit letalem Verlauf
• Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
• schwere Leberschäden wie Leberversagen und akute Lebernekrose, unter Umständen mit letalem Verlauf

Insgesamt bot LEF eine mit MTX weitgehend identische Rate nebenwirkungsbedingter Abbrüche, im Vergleich zu SSZ lag die Abbruchrate nach 6 Monaten gleich und nach einem Jahr niedriger. Zum überwiegenden Teil traten Nebenwirkungen in der Anfangsphase der Therapie auf. Ausnahme ist die Erstmanifestation einer Hypertonie und vor allem die Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, welche unter LEF in 6–11% und damit 2- bis 3-mal häufiger als in den Vergleichsgruppen zu finden war und sich nicht selten erst im zweiten Behandlungsjahr manifestierte.

Tabelle 3: Empfohlenes Vorgehen bei Transaminasen-Anstieg unter Leflunomid

Anstieg > 2x Normwert, < 3x Normwert --> Dosisreduzierung auf 10 mg empfohlen, Laborkontrollen zunächst wöchentlich

Persistenz trotz Dosisreduzierung -->	Abbruch der Therapie
oder	+ Einleitung des Auswaschverfahrens
Anstieg > 3x Normwert	+ weitere Laborkontrollen bis zur Normalisierung

Transaminasen-Erhöhungen auf mehr als das Dreifache der Norm waren in den Monotherapie-Studien Studien unter LEF in 2,6–4,4% der Fälle und damit im ähnlichen Bereich wie unter SSZ bzw. MTX mit gleichzeitiger Folsäure-Substitution zu beobachten. Die Häufigkeit unter MTX ohne Folsäure-Substitution in der europäischen Studie lag demgegenüber bei 16,7%.

In der Kombinationsstudie LEF + MtX waren Transaminasenanstiege unter der Kombination mit 21,5% deutlich häufiger als unter MTX allein (4,5%), Erhöhungen auf mehr als das Dreifache der Norm wurden mit 3,8% im gleichen Bereich wie unter LEFMonotherapie dokumentiert¹⁸. Ein diskutiertes stark erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen unter der Kombination LEF + MTX und ein erhöhtes Risiko schwerwiegender hepatischer Nebenwirkungen unter LEF-Monotherapie zeigten sich in dieser Studie wie auch in den unterdessen publizierten Daten der Extensionsphase¹⁹ nicht. Die Fallzahl einer solchen Studie ist jedoch generell nicht ausreichend, um seltene Ereignisse mit genügender Sicherheit zu erfassen. Von der europäischen Zulassungsbehörde wird derzeit eine Kombinationstherapie deshalb noch nicht empfohlen. Es ist daher nach wie vor in jedem Fall auf eine sorgfältige Überwachung der Leberwerte zu achten (s. unten) und besondere Vorsicht geboten bei Co-Medikation mit weiteren hepatotoxischen Substanzen wie MTX. Das Vorgehen im Fall eines Transaminasen-Anstieges ist in Tabelle 3 dargestellt.

Aufgrund des hämato- und hepatotoxischen Potentials von LEF beinhaltet die Überwachung der LEF-Therapie gemäß den Empfehlungen der Fachgesellschaft (abrufbar unter www.rheumanet.org) zweiwöchentliche Kontrollen von Blutbild und Leberwerten im ersten Halbjahr, danach alle 4–8 Wochen, dazu regelmäßige Blutdruckkontrollen. Vor Beginn der Therapie sollten Blutdruck, Transaminasen und Blutbild ebenfalls bestimmt werden. Die Kontraindikationen für den Einsatz von LEF sind in Tabelle 4 aufgeführt. Besonders hinzuweisen ist auf die Teratogenität der Substanz im Tierversuch (beim Menschen fehlen solche Erkenntnisse bisher). Da die Substanz eine sehr lange Halbwertszeit besitzt (s. oben), sollte im Falle schwerer Nebenwirkungen, bei Kinderwunsch oder eingetretener Schwangerschaft umgehend ein „Auswaschverfahren“ vorgenommen werden.

Tabelle 4: Kontraindikationen für den Einsatz von Leflunomid (gemäß aktueller Fachinformation vom September 2003,²⁰)

• bekannte Hypersensitivität gegen die Substanz
• eingeschränkte Leberfunktion
• schwere Immundefizienz (z.B. AIDS)
• signifikante Einschränkung der Knochemarkfunktion oder schwere Zytopenien (außer durch RA hervorgerufen)
• schwere Infektionen
• mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (aufgrund fehlender Erfahrungen)
• schwere Hypoproteinämie (z.B. durch nephrotisches Syndrom)
• Schwangerschaft, Kinderwunsch oder Stillphase - Frauen im gebärfähigen Alter sollten nur bei zulässiger Antikonzeption mit Leflunomid behandelt werden

Leflunomid sollte nicht im Alter unter 18 Jahren eingesetzt werden, da für diese Altersgruppe bisher keine ausreichenden Erfahrungen bestehen. Wie bei anderen Immunmodulatoren sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht zu empfehlen.

Es werden hierzu 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4× täglich verabreicht. Eine komplette Auswaschphase dauert 11 Tage, dieser Zeitraum sollte im Zusammenhang mit Kinderwunsch oder Schwangerschaft unbedingt eingehalten werden. Da weder spezielle tierexperimentelle noch klinische Daten zur Frage einer Störung der Spermatogenese oder zum väterlichen Risiko für die Auslösung von Entwicklungsstörungen der Frucht existieren, sollte das Auswaschverfahren auch bei Männern unter Leflunomid-Therapie eingeleitet werden, wenn ein Kinderwunsch besteht. 

In Abhängigkeit von den klinischen und laborchemischen Variablen kann die Auswasch-Dauer bei nicht bedrohlichen Nebenwirkungen je nach klinischem Ansprechen abgekürzt werden, in der Regel reichen einige Tage aus. Im Fall des Absetzens von LEF und Beginns einer anderen Basistherapie ist eine weitere sorgfältige Überwachung (z. B. der Leberwerte) nötig, ggf. kann sich auch in dieser Phase noch ein nachträgliches Auswaschverfahren als notwendig erweisen. Kontrollierte Daten zu einem solchen Vorgehen liegen aber bisher nicht vor.

In einer vor einiger Zeit erfolgten Aktualisierung der „Arzneimittel-Richtlinien“ zu Leflunomid³ legt der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen im Abschnitt „Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise“ fest, dass die Voraussetzung für den Einsatz der Substanz das Versagen der „bisherigen wirtschaftlichen Therapien“, im einzelnen Sulfasalazin, MTX, orales/parenterales Gold, Hydroxychloroquin und geeignete Kombinationen, sei. Erlaubt die gegenwärtige Datenlage eine solche Einschätzung? Wissenschaftliche Daten hierfür existieren nicht. Ein direkter Vergleich mit Goldpräparaten und Hydroxychloroquin wurde weder in klinischen Studien belegt, noch sind diese Festlegungen mit praktischen Erfahrungen vereinbar, nach denen orales Gold und Hydroxychloroquin als deutlich schwächer und langsamer wirkende Substanzen eingeschätzt werden müssen. Berücksichtigt man neben der medizinischen Datenlage zusätzlich als Kriterium die Wirtschaftlichkeit der Verordnung, so liegen die Jahrestherapiekosten für das schwächer wirksame Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und das oral verabreichte MTX, nicht aber für parenteral verabreichtes MTX und für Gold deutlich unter LEF.