5.9 Experimentelle Therapieprinzipien entzündlicher Gelenkerkrankungen
von G. Keysser
Die Therapie entzündlicher Gelenkerkrankungen hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Die Einführung der TNF-Inhibitoren hat die Optionen auch für schwer zu therapierende Verläufe bereichert. Parallel dazu hat sich das Instrumentarium für klinische Studien der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritiden und der Spondyloarthropathien deutlich verbessert. International validierte Scoresysteme und Outcomekriterien haben die Standards klinischer Studien vervollkommnet und die Einführung neuer Therapieformen beschleunigt.
Ungeachtet dieser positiven Entwicklung gibt es Bedarf für verbesserte Therapien. Neben der Entwicklung völlig neuer Pharmaka gehen wissenschaftliche Bestrebungen dahin, existierende Therapieformen gezielter und indikationsgerechter einzusetzen. Die Pharmakogenetik befasst sich mit der Frage, welche Patienten von einer Behandlung mit TNF-Inhibitoren am besten profitieren. Allerdings konnte die Untersuchung genetischer Polymorphismen von Zytokingenen, insbesondere von TNF-Promoter-Polymorphismen, bisher noch keine Antworten zu dieser Frage liefern. Fortschritte in der molekularbiologischen Technologie, welche die parallele Analyse einer Vielzahl von genetischen Polymorphismen erlaubt, lassen hier langfristig Erfolge erwarten [10].
Es gibt gegenwärtig zahlreiche Trends bei der Entwicklung zukünftiger Therapien. Nur einige von ihnen können hier genannt werden:
Zytokinantagonisten
Nach dem großen Erfolg der TNF-Inhibitoren war es nur eine Frage der Zeit, wann weitere Zytokinantagonisten in die Therapie der RA eingeführt werden würden. Neue TNF-Inhibitoren (pegyliertes Fab-Fragment (Certilizumab), TNF-converting-enzyme (TACE)-Inhibitoren) sind in Erprobung. Neben TNF-alpha ist Interleukin-6 ein Schlüsselzytokin in der Entzündungskaskade. Erste Studien zur Behandlung der RA [2] und der JIA [11] mit Antikörpern (Tocilizumab) gegen den Interleukin-6-Rezeptor verliefen positiv, auch wenn der Stellenwert dieser Behandlung noch definiert werden muss. Interleukin-1 spielt eine wesentliche Rolle in der Knorpel- und Knochendestruktion bei der rheumatoiden Arthritis; neue Inhibitoren von IL-1 sind in Erprobung.
Hemmung von Transkriptionsfaktoren
Inflammatorische Zytokine aktivieren ihre Zielzellen durch die Vermittlung von sog. Transkriptionsfaktoren, die im Zellkern Gene aktivieren oder blockieren können. Einer der am besten untersuchten Faktoren ist NF-kappaB, der eine Vielzahl von Genen beeinflusst. Eine Reihe konventioneller Basistherapeutika (z. B. MTX und Leflunomid) wirkt partiell über die Hemmung von NF-kappaB. Pharmaka zur gezielten Modulation dieses Faktors werden derzeit entwickelt [7].
Sowohl bei der Antizytokintherapie als auch bei der Hemmung von Transskriptionsfaktoren ist die pharmakologische Forschung stark an der Entwicklung von kleinmolekularen Substanzen interessiert. Die Verwendung von Antikörpern ist mit Nachteilen behaftet (Antigenität, parenterale Applikation, hohe Herstellungskosten), die durch oral resorbierbare Medikamente umgangen werden können. Ein Ansatz, der zumindest bei der rheumatoiden Arthritis in das Stadium der klinischen Prüfung gelangte, ist die Hemmung des Konversionsenzyms von Interleukin-1beta (ICE) [9].
Auch Steroidrezeptoren gehören in die Familie der Transskriptionsfaktoren. Steroide wirken allerdings ausgesprochen pleiotrop, d. h. sie vereinigen entzündungshemmende mit zahlreichen metabolischen Effekten. Hier ist in den nächsten Jahren möglicherweise mit Medikamenten zu rechnen, die selektiver an bestimmte Steroidrezeptoren binden (sog. „selective glucocorticoid receptor antagonists“, SEGRAs) und damit gezielter entzündungshemmend wirken [1].
Hemmung der Aktivierung von T-Zellen
T-Zellen benötigen für ihre Aktivierung ein sog. zweites Signal (neben dem ersten, dem präsentierten Antigen). Die Hemmung dieses Signals durch das Molekül CTLA-4 stellt einen wichtigen Regulationsmechanismus der T-Zell-Funktion dar. Das rekombinante Fusionsprotein aus CTLA-4 und dem Fc-Fragment von IgG (Abatacept) erwies sich in einer randomisierten Doppelblindstudie als vergleichbar effektiv für die RA-Therapie wie die TNF-Inhibitoren [4]. IL-15, das von Makrophagen produziert wird, aktiviert T-Zellen; Anti-IL-15 zeigt in Phase I/II-Studien ein gutes Ansprechen auf die rheumatoide Arthritis. Weitere Inhibitoren (Efalizumab) der Interaktion von T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen sind in Erprobung bei der rheumatoiden Arthritis.
Hemmung der B-Zell-Funktion
B-Zellen spielen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen eine bedeutende Rolle. Neben der Produktion von Autoantikörpern tragen sie durch ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation und zur Stimulation der Bildung ektopen lymphatischen Gewebes zur Entstehung chronisch-entzündlicher Erkrankungen bei [8]. Die gezielte Ausschaltung von aktivierten B-Zellen durch die Hemmung des B-Zell-spezifischen Oberflächenmoleküls CD20 ist in der Therapie von B-Zell-Lymphomen seit Jahren etabliert. Vor kurzem wurde der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Die Anwendung für den SLE, möglicherweise auch bei anderen B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen, ist absehbar [5]. Ein humanisierter monoklonaler Antikörper ist in Erprobung (Ocrelizumab). Ein monoklonaler Antikörper gegen CD22 (Epratuzumab), der B-Zellen nicht depletiert, hat sich in ersten Studien bei SLE und Sjögren-Syndrom als wirksam erwiesen. B-Lymphozyten werden durch den B-Lymphozyten-Stimulator BLyS/BAFF aktiviert. Belimumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen BLyS, verbessert in ersten Studien die Krankheitsaktivität bei SLE und hat möglicherweise Einfluss auf die Autoantikörperbildung.
Hemmung von Matrixmetalloproteinasen
Matrixmetalloproteinasen (MMP) sind maßgeblich an der Zerstörung von Gelenkstrukturen bei rheumatoider Arthritis beteiligt. Allerdings sind sie auch für den physiologischen Bindegewebsstoffwechsel unverzichtbar. Die Mitglieder der MMP-Familie ähneln sich im Aufbau – vor allem in ihrem aktiven Zentrum – sehr stark, sodass eine selektive Hemmung einer MMP sehr schwierig ist. Trotz dieser Hindernisse gibt es Ansätze für die Entwicklung von MMP-Hemmstoffen. Die Umsetzung in die Humanmedizin scheiterte bisher jedoch an Effizienz- und Sicherheitsproblemen [6].
Gentherapie
Unter Gentherapie versteht man das Einbringen zellfremder oder das selektive Ausschalten zelleigener Gene. Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kommt es zur Fehlsteuerung einer Vielzahl von Genen, sodass es nicht einfach ist, ein Kandidatengen für die Gentherapie zu identifizieren. Schwierig ist die Entwicklung eines geeigneten Vektors, (meist ein modifiziertes Virus), welcher das Einbringen der fremden DNA in die Zelle ermöglicht, ohne selbst immunogen oder zelltoxisch zu wirken. Neben einer Reihe von In-vitro-Modellen und Tierexperimenten für rheumatoide Arthritis und Arthrose existiert eine Studie an bisher 9 RA-Patientinnen, die mit einem Vektor für den Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten behandelt worden sind. Das Genprodukt konnte erfolgreich in den lokal behandelten Gelenken nachgewiesen werden. Über krankheitsmodifizierende Effekte oder Langzeitrisiken ist bisher nichts bekannt [3].
Die Entwicklung neuer Therapien für entzündliche Gelenkerkrankungen wird durch die Tatsache erschwert, dass die Krankheitsursachen weiterhin im Dunkeln liegen. Die Notwendigkeit zur Spezialisierung führt dazu, dass sich Wissenschaftler oft sehr selektiv mit einzelnen Zytokinen, Oberflächenmarkern o. Ä. befassen. Dies kann – wie am Fall der TNF-Inhibitoren nachweisbar – durchaus zu Erfolgen führen, verstellt aber gelegentlich auch den Blick auf die Komplexität rheumatischer Erkrankungen. Es ist in den letzten Jahren deutlich geworden, dass inflammatorische Vorgänge unterschiedlicher entzündlicher Krankheitsbilder – wie die multiple Sklerose, die Colitis ulcerosa oder die RA – ähnliche genetische und pathophysiologische Mechanismen aufweisen können. Nicht selten ergibt sich daher der Fortschritt in der Medizin aus der „indikationsfremden“ Anwendung von Medikamenten, wie der erfolgreiche Einsatz von TNF-Inhibitoren bei Patienten mit Sarkoidose, Colitis ulcerosa und entzündlichen Augenerkrankungen beweist.
Literatur
