5.2 Glukokortikoide

 

 

von H. Kaiser

 

 

5.2.1 Allgemeine Hinweise zu Glukokortikoiden

 

Definition

• Glukokortikosteroide werden diejenigen physiologischen Nebennierenrindenhormone genannt, die in erster Linie auf den Glukosestoffwechsel einwirken, also Kortisol und Kortikosteron.
  
  
• Als Glukokortikoide bezeichnet man die synthetisch hergestellten Abkömmlinge des Kortisol, die heute zur pharmakologischen Therapie verwendet werden. In der Ärztlichen Umgangssprache spricht man nur von Kortikoiden.

 

 

Wirkungen

• Kortikoide wirken in überphysiologischen Dosen verabreicht entzündungshemmend und immunsuppressiv sowie antiödematös.
  
  
• sie hemmen auch in niedriger Dosis die Gelenkdestruktion bei rheumatoider Arthritis
  
  
• Neben den bekannten genomischen Wirkungen, deren Wirkungsmaximum nach 6-8 Stunden erreicht wird, sind auch nichtgenomische Effekte gesichert, die sehr hohe Dosen voraussetzen und eine Wirkung in Sekunden bis Minuten auslösen.

 

 

Unerwünschte Wirkungen

 

Endogener Hypokortisolismus

• Blockade des adrenalen Regelkreises: Nebennierenrindeninsuffizienz, Stressunfähigkeit.

 

 

Exogener Hyperkortizismus (iatrogenes Cushing-Syndrom)

• Bewegungsapparat: Osteoporose, Wachstumsretardierung, Myopathie, Osteonekrose, Sehnenrupturen;
  
  
• metabolisch: Obesitas, Fettverteilungsstörung, Hyperglykämie, Kalium- und Kalziumverlust, Natriumretention mit Hypervolämie und Hypertonie;
  
  
• Behinderung der Infektionsabwehr;
  
  
• Haut: Gesichtserythem, Atrophie, Petechien, Striae, Wundheilungsstörungen, Akne, Hirsutismus, Alopezie;
  
  
• gastrointestinal: Perforation von Dickdarmdivertikeln (keine Ulkusentstehung durch Kortikoidmonotherapie);
  
  
• Endokrinium: Regel- und Potenzstörungen;
  
  
• Psyche: Euphorisierung, Depression, Psychose;
  
  
• Augen: Katarakt, Glaukom.

 

 

Das Ausmaß unerwünschter Wirkungen hängt ab von

• Art des Präparates,
  
  
• Höhe der Dosierung,
  
  
• dem Zeitpunkt der Einnahme,
  
  
• Dauer der Therapie,
  
  
• individuellen Gegebenheiten wie Grundkrankheit, genetischen Prädispositionen, Begleitkrankheiten, gleichzeitig genommenen Medikamenten, Alter und Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten.

 

 

Wertigkeit der unerwünschten Wirkungen

 

Die meisten unerwünschten Wirkungen bilden sich nach Beendigung der Therapie wieder zurück. Gravierend sind Osteoporose, weshalb bei jeder Langzeittherapie eine dem Knochenstatus (Knochendichtemessung!) angepasste Prophylaxe durchgeführt werden muss, und Wachstumsretardierung bei Kindern, weshalb bei Langzeittherapie alternierende Gabe empfohlen wird. Die Spätkomplikation der aseptischen Knochennekrose kann nur bei frühzeitiger Erkennung konservativ beherrscht werden.

 

 

Auswahl des Präparates

 

Alle wirksamen Kortikoide haben die gleiche Pharmakodynamik. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer Wirkungsstärke (s. Tabelle 1) sowie in der Pharmakokinetik (s. Tabelle 2), woraus sich das Ausmaß der Hemmwirkung auf den adrenalen Regelkreis ergibt.

 

 

Tabelle 1. Approximative Dosenäquivalenzen für die systemische Therapie

 

Kortikoid	Dosis
Prednison/Prednisolon	5 mg
Prednyliden	5 mg
6-Methylprednisolon	4 mg
Deflazadort	6-9 mg
Cloprednol	2,5-5 mg
Fluocortolon	5 mg
Triamcinolon	4 mg
Dexamethason	0,75 mg
Betamethason	0,75 mg

 

 

Tabelle 2. Pharmakokinetik der verschiedenen Kortikoide. Plasmaeliminationshalbwertszeit bzw. biologische Halbwertszeit der verschiedenen Kortikoide (Approximativwerte, meist Mittelwerte verschiedener Untersuchungen)

 

	Plasma t1/2	Biologische t1/2	Charakterisierung
Prednison	2-3 h	18-36 h	kurz wirkend
Prednisolon	2-3 h	18-36 h
6-Methylprednisolon	1,5-3 h	18-36 h
Prednyliden	2-3 h	18-36 h
Deflazadort	3 h	(?)
Cloprednol	2 h	(?)
Fluocortolon	1,3-2 h	24-48 h	mittellang wirkend
Triamcinolon	3-5 h	28-48 h
Dexamethason	3,5 h	36-72 h	lang wirkend
Betamethason	5-7 h	37-72 h

 

 

Vorsichtsmaßregeln

 

Bei bestimmten Risikogruppen bzw. -situationen sollen folgende Maßnahmen beachtet werden:

• florides Ulkus: Therapie mit Protonenpumpenhemmern oder Misoprostol;
  
  
• Osteoporoserisikogruppen bzw. manifeste Osteoporose: Empfehlungen zur Ernährung und körperlichen Aktivität sowie angepasste medikamentöse Therapie;
  
  
• latenter oder manifester Diabetes: engmaschige Überwachung, angepasste Einstellung, keine alternierende Therapie;
  
  
• bakterielle Infekte: gezielte antibiotische Therapie;
  
  
• alte, nichtaktive TBC: regelmäßige pulmologische Kontrollen, evtl. INH-Prophylaxe;
  
  
• Bluthochdruck: häufige Kontrollen, optimale medikamentöse Einstellung mit kaliumsparenden Präparaten;
  
  
• Kinder im Wachstumsalter: alternierende Gabe in der Langzeittherapie;
  
  
• Glaukom: regelmäßige augenärztliche Überwachung und Therapie.

 

 

Kontraindikationen

 

Eine systemische Kortikoidtherapie ist kontraindiziert bei

• chronisch-aktiven Virushepatitiden,
  
  
• anderen akuten Virusinfektionen,
  
  
• systemischen Mykosen,
  
  
• Parasitosen.

 

 

Grundsätzliches zur Dosierung

• Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und der Reaktion des Patienten. Generell beginnt man mit einer relativ hohen Initialdosis, welche nach Wirkungseintritt kontinuierlich abgebaut wird.
  
  
• Die Höhe der Initialdosis hängt von der Akuität und Ausbildung des entzündlichen Prozesses ab: Je schwerer und akuter die Krankheit, um so höher, je chronischer der Verlauf, um so niedriger kann die Dosis gewählt werden.
  
  
• Als Erhaltungsdosis bei chronischen Krankheiten soll die kleinste eben noch wirksame Dosis austitriert werden. Sie ist je nach Krankheit und individueller Situation verschieden, liegt aber meist £ 7,5 mg/die Prednisolon (sog. Low-dose-Therapie).
  
  
• Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Medikamenten können Interaktionen auftreten, die eine Änderung der Dosierung erforderlich machen (s. u.).
  
  
• Die Behandlungsdauer hängt ebenfalls vom Krankheitsbild ab: Akute Krankheiten erfordern meist nur eine kurzzeitige, chronische eine Langzeittherapie.

 

 

Initialdosen und ihre Indikationen in der Rheumatologie

• Hochdosierte intravenöse Stoßtherapie sog. pulse-Therapie (intravenöse Kurzinfusion von ³ 250 mg Prednisonäquivalent an 1–5, meist 3 Tagen). Diese Therapieform sollte grundsätzlich stationär, ambulant nur bei besonders großer Erfahrung des Therapeuten durchgeführt werden.
  Als Indikationen gelten:
  
  
  • schwere, fieberhafte, bedrohliche und therapierefraktäre Phasen aller Systemkrankheiten und Systemvaskulitiden, insbesondere bei drohender Erblindung in Folge Riesenzellarteriitis.

• Hochdosierte orale Therapie (> 30 bis £ 100 mg Prednisonäquivalent). Sie wird angewandt bei
  
  
  • aktiven Formen der Systemkrankheiten (SLE, PM, DM, Antisynthetasesyndrom, Sjögren-Syndrom, Polychondritis),
    
    
  • aktiven Systemvaskulitiden,
    
    
  • Arteriitis capitis bei Riesenzellarteriitis.

• Mittlere Dosierung (> 7,5 bis £ 30 mg Prednisonäquivalent) ist indiziert bei
  
  
  • leichten Verlaufsformen des SLE,
    
    
  • akuter ödematöser Alterspolyarthritis,
    
    
  • Polymyalgia rheumatica ohne Hinweis auf Riesenzellarteriitis,
    
    
  • viszeralen Manifestationen der rheumatoiden Arthritis (z. B. Perikarditis, Pleuritis, Pneumonitis),
    
    
  • Uveitis im Zusammenhang mit Spondyloarthritis (s. Kap. 3.3),
    
    
  • anderweitig nicht ausreichend therapeutisch beeinflussbaren reaktiven Arthritiden (cave: Erregerreaktivierung!).

• Niedriger Dosisbereich sog. Low-dose-Therapie (Tagesdosis von £ 7,5 mg Prednisonäquivalent) ist indiziert bei
  
  
  • aktiver rheumatoider Arthritis mit schneller Progression insbesondere bei
    
    
  • beginnende aktive rheumatoide Arthritis,
    
    
  • Alterspolyarthritis.

 

 

Abbau der Initialdosen

• Die Initialdosis soll erst nach deutlich erkennbarem Wirkungseintritt langsam und schrittweise in Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheitssituation reduziert werden. Ein streng individuelles Vorgehen ist erforderlich.
  
  
• Im höher dosierten Bereich kann schneller und in größeren Schritten reduziert werden.
  
  
• Je niedriger die Dosis wird und je länger die Behandlungszeit, um so kleiner müssen die Schritte und um so größer die Intervalle werden. Ab Tagesdosen von 10mg Prednisolon Abbau in 1-mg-Schritten alle 2–4 Wochen und ab 6 mg/Tag in 0,5-mg-Schritten alle 1–2 Monate.

 

 

Erhaltungsdosis

 

Als Erhaltungsdosis bezeichnet man die kleinste im Einzelfall wirksame Dosis für die Langzeittherapie. Sie wurde früher zwischen 10 und 7,5 mg/Tag Prednisolon angenommen. Heute ist gesichert, dass in der überwiegenden Mehrzahl aller chronisch-entzündlichen Krankheiten eine Dosis um 5 mg/Tag ausreicht, um den erreichten therapeutischen Effekt aufrechtzuerhalten. Diesen sog. Low-dose-Bereich erreicht man allerdings nur bei Abbauschritten von 1 bzw. 0,5 mg in größer werdenden Zeitintervallen (s. o.). Bei schweren Krankheitsbildern, insbesondere bei Systemkrankheiten, ist dieses Ziel erst nach Monaten zu erreichen.

 

 

Absetzprozedere

 

• Bei kurzfristiger Therapie (bis zu einer Woche) kann selbst bei hoher Dosierung sofort abgesetzt werden.
  
  
• Bei einer Behandlungsdauer von etwa 4 Wochen Beendigung der Therapie durch kontinuierliche Dosisreduktion wie oben.
  
  
• Ist wegen einer Komplikation sofortiges Absetzen während einer höher dosierten Therapie nötig: Übergang auf Substitutionsdosen von Hydrokortison (morgens 10 mg, mittags 5 mg, abends 5 mg).
  
  
• Bei Langzeit-low-dose-Therapie Beendigung in 0,5-mg-Schritten alle 2 Monate.

 

 

Einnahmemodus

• Bei Dosen von 30 mg/Tag Prednisolon und darunter soll die Tagesdosis grundsätzlich morgens auf einmal eingenommen werden (zirkadiane Therapie).
  
  
• Die für das Endokrinium noch schonendere alternierende Therapie (Gabe der für 2 Tage nötigen Dosis alle 48 Stunden morgens) ist in der Rheumatologie nur selten durchführbar. Sie eignet sich jedoch für die Langzeitbehandlung chronisch-fibrosierender Erkrankungen. Alternierende Gabe ist auch indiziert bei Kindern im Wachstumsalter, die langfristig mit Kortikoiden behandelt werden müssen.
  
  
• Bei manchen schweren Krankheitsbildern genügt die einmalige morgendliche Gabe nicht. Dann soll die Dosis gesplittet werden: 2 Drittel morgens, 1 Drittel nachmittags. Der Dosisabbau soll immer bei der zweiten Dosis beginnen.
  
  
• Die in früheren Jahren vielfach geübte intramuskuläre Injektion einer Kortikoidkristallsuspension als „Depotspritze“ gilt als obsolet. Nachhaltige Störungen des adrenalen Regelkreises und schwere lokale Schäden können die Folge sein.

 

 

Interaktionen

 

Änderungen der Anwendung oder Dosierung sind erforderlich bei gleichzeitiger Gabe von

• nichtsteroidalen Antirheumatika: Wegen des stark erhöhten Ulkusrisikos möglichst keine gleichzeitige Therapie; wenn unverzichtbar, Kortikoid morgens und kurz wirkendes NSAR abends.
  
  
• Rifampicin: doppelte Kortikoiddosis, da Kortikoidabbau und -ausscheidung beschleunigt werden.
  
  
• Hydantoinen und Barbituraten: Dosiserhöhung der Kortikoide entsprechend individueller Austestung.
  
  
• Diuretika und Laxantien: cave: Kaliumverlust.

 

 

Überwachung einer Langzeittherapie

 

Der Patient muss über mögliche unerwünschte Folgen einer Langzeittherapie aufgeklärt sein und sich bei jedem Verdacht auf eine Komplikation sofort melden. Bei Dauertherapie mit über 5 mg/Tag Prednisolon sowie bei gesplitteter Dosierung sollte der Patient einen Kortikoidausweis mit sich führen.

• Vor Therapiebeginn ist eine vollständige körperliche Untersuchung mit Ausschluss bakterieller Infektionen sowie einer Analyse des Knochenstatus erforderlich.
  
  
• Im Abstand von 2 Wochen, bei Low-dose-Langzeittherapie alle 1–2 Monate, ist
  
  
  • auf äußere Merkmale von Nebenwirkungen (Gesicht, Gewichtszunahme, Haut) zu achten,
    
    
  • nach abdominellen und Rückenbeschwerden zu fragen,
    
    
  • Blutdruck und Temperatur zu messen.

• Alle 3 Monate, bei Low-dose-Langzeittherapie alle 6 Monate, sind angezeigt
  
  
  • Kontrollen von Blutsenkung, Blutbild, Urinstatus, evtl. -kultur, Blutzucker,
    
    
  • augenärztliche Untersuchung von Augeninnendruck, Hornhaut und Linse.

• Im Abstand von 12 Monaten sollten eine kardiologische Untersuchung und eine Kontrolle des Fettstoffwechsels durchgeführt werden.
  
  
• In jährlichen Intervallen soll der Knochenstatus (Knochendichtemessung) überprüft werden.
  
  
• Bei Beschwerden oder hinweisenden Symptomen sollten Gastroskopie bzw. Röntgenaufnahme des Thorax veranlasst werden.
  
  
• Ständig ist zu überprüfen, ob die Dosis reduziert oder die Behandlung beendet werden kann.

 

 

Literatur

1. Buttgereit F, Da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M et al (2002) Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 61: 718–722
   
   
2. Kaiser H (2000) Corticoide in der Rheumatologie – gestern – heute – morgen. Z Rheumatol 59:75–85
   
   
3. Kaiser H, Kley HK (2002) Cortisontherapie, 11. Aufl. Thieme, Stuttgart