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3 Diagnostische Kriterien

 

 

3.12 Antiphospholipidsyndrom

 

 

von E. Gromnica-Ihle

 

 

(ICD-Nr. D 68.8)

 

Synonyma. Hughes-Syndrom, Antikardiolipinsyndrom.

 

 

Definition

 

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie mit venösen und arteriellen Thrombosen und/oder Schwangerschaftskomplikationen, meist rezidivierenden Aborten, bei wiederholtem Nachweis von Antiphospholipidantikörpern (aPL), die gegen Phospholipidproteinkomplexe gerichtet sind.

 

Das APS kann mit weiteren Autoimmunerkrankungen, meist dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), assoziiert sein (sekundäres APS) oder isoliert als primäres APS (PAPS) auftreten.

 

Hughes beschrieb 1983 als erster ein klinisches Syndrom, bestehend aus Thrombosen, rezidivierenden Aborten, neurologischen Symptomen und dem Nachweis von aPL [7]. Die Geschichte des APS geht jedoch bis 1952 zurück, als Conley und Hartmann ein zirkulierendes Antikoagulans bei SLE-Patienten beschrieben [5].

 

 

Klassifikationskriterien

 

Die Klassifikationskriterien des APS wurden auf einer Konsensuskonferenz 1998 in Sapporo 1998 vorgeschlagen [9] und 2006 aktualisiert [8].

 

 

Vorläufige Kriterien für die Klassifikation des Antiphospholipidsyndroms [8]

 

Klinische Kriterien

 

  1. Gefäßverschlüsse
    ≥ 1 klinisches Ereignis, einer arteriellen, venösen oder "Small-vessel-Thrombose" (Bestätigung durch Angiographie, Dopplersonographie oder histologischen Befund)

  2. Schwangerschaftskomplikationen
    ≥ 1 Abort in oder nach der 10. SSW
    oder
    ≥ 1 Frühgeburt in oder vor der 34. SSW
    oder
    ≥ 3 Aborte (konsekutiv) vor der 10. SSW

 

 

Laborkriterien

1. Antikardiolipinantikörper (aCL) vom IgG- oder IgM-Subtyp in mittlerem oder hohem Titer (≥ 40 GPL oder MPL), bei 2 oder mehr Bestimmungen von mindestens 12 Wochen Abstand, gemessen mit einem Standard-ELISA

 

2. Lupusantikoagulans bei 2 oder mehr Bestimmungen von mindestens 12 Wochen Abstand, gemessen in Übereinstimmung mit den Richtlinien der International Society on Thrombosis and Hemostasis in den folgenden Schritten:

  • Verlängerung eines phospholipidabhängigen Gerinnungstests als Screeningtest, z. B. PTT, KCT, dRVVT, Textarintest
  • Keine Korrektur der verlängerten Gerinnungszeit durch Zusatz von normalem thrombozytenarmen Plasma
  • Verkürzung oder Korrektur der verlängerten Gerinnungszeit durch Zusatz von Phospholipiden
  • Ausschluss anderer Koagulopathien, z. B. F-VIII-Inhibitor oder Heparin

3. Anti-β2-Glykoprotein-1-Antikörper vom IgG- und/oder IgM-Typ bei ≥ 2 Messungen in mindestens 12 Wochen Abstand

 

Ein definitives APS liegt vor, wenn mindestens ein klinisches und ein Laborkriterium erfüllt sind.

 * Die Prozentangaben beziehen sich auf die Angaben in einer multizentrischen europäischen Studie an 1000 APS-Patienten [4]

 

 

Wichtige diagnostische Krankheitssymptome

 

Thrombosen: 2,5 bis 3,5% der Patienten mit APS erleiden pro Jahr eine Thrombose. Phlebothrombosen (32% *) sind häufiger als arterielle Okklusionen. Bei 10% aller Patienten mit venösen Verschlüssen sind aPL nachweisbar. Die venösen Thrombosen betreffen meist die unteren Extremitäten, in einem Drittel kompliziert durch Lungenembolien. Pulmonale Gefäßverschlüsse können aber auch primär in der Lungenstrombahn auftreten und zur pulmonalen Hypertonie führen. Okklusionen der Axillarvenen, der V. subclavia, der Vv. cava inferior et superior und verschiedener Organvenen sind ebenso möglich. In 9% * treten Thrombophlebitiden auf. Arterielle Thrombosen betreffen bevorzugt die Zerebralarterien, aber auch Koronar-, Extremitäten- und andere Organarterien. 80% der Patienten erleiden entweder rezidivierende venöse oder rezidivierende arterielle Verschlüsse. Nur bei 20% tritt ein Wechsel zwischen einem arteriellen und venösen Verschluss und vice versa auf. Die Thromboserezidivrate liegt in prospektiven Studien zwischen 9 und 31%.

 

 

 

Labordiagnostik

 

Als Kriterium im Sinne eines APS wird der zweimalige Nachweis von aPL entweder als Lupusantikoagulans (LA) mittels hämostaseologischer Tests oder als Antikardiolipinantikörper (aCL) durch immunologische Tests im Abstand von mindestens 12 Wochen gefordert. Für die Bestimmung des LA liegen Richtlinien vor, die seinen Nachweis in mehreren Schritten empfehlen [3]. Als Screeningtest zum Nachweis des LA sind in Deutschland vor allem die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT), die „Kaolin Clotting Time“ (KCT) und die „diluted Russell Viper Venom Time“ (dRVVT) gebräuchlich. Allerdings können diese Tests in Abhängigkeit von verschiedenen Herstellern hinsichtlich Sensitivität und Spezifität erhebliche Unterschiede aufweisen [1]. Die Identifizierung des LA als Inhibitor erfolgt im Plasmatauschverfahren. Hierbei lässt sich bei Vorliegen eines LA die verlängerte Gerinnungszeit, z. B. APTT, nicht durch Zusatz von Normalplasma korrigieren. Als Bestätigungstest für das LA muss die Phospholipidabhängigkeit nachgewiesen werden. Der Zusatz von Phospholipiden zu den Screeningtests des LA normalisiert die verlängerten Gerinnungszeiten. Dazu sind jetzt kommerzielle Testkits vorhanden. Andere Hämostasestörungen wie Hämophilie A oder B sowie Hemmkörperhämophilien müssen ausgeschlossen werden. Zusätzlich zu den Gerinnungstests sind immunologische Bestimmungen der aPL (meistens aCL, aber auch andere aPL, bevorzugt Antiphosphatidylserinantikörper) notwendig [6]. β2GP1 muss in diesen Bestimmungen als Kofaktor verwandt werden. Die Standardisierung der vorhandenen anti-β26P1-ELISA ist noch nicht optimal. Grundsätzlich können auch IgA-aCL und Antikörper gegen andere Phospholipide oder isolierte Anti-β2GP1-Antikörper vorliegen. Den höchsten Vorhersagewert bezüglich einer Thrombose haben LA und hohe Titer der aCL-IgG.

 

 

Differenzialdiagnose

 

Andere – meist angeborene – Gerinnungs- und Fibrinolysedefekte müssen ausgeschlossen sein. Kombinationen mit aPL kommen jedoch vor.

 

 

Literatur

 

  1. Arnout J, Meijer P, Vermylen J (1999) Lupus anticoagulant testing in Europe: an analysis of results from the first European Concerted Action on Thrombophilia (ECAT) survey using plasmas spiked with monoclonal antibodies against human beta2-glycoprotein I. Thromb Haemost 81:929–934

  2. Asherson RA, Cervera R, Piette JC et al (2001) Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine 80:355–377

  3. Brandt JT, Barna LK, Triplett DA (1995) Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulants/ Antiphospholipid Antibodies of the ISTH. Thromb Haemost 74:1597–1603

  4. Cervera R, Piette JC, Font J et al (2002)Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 46:1019–1027

  5. Conley CL, Hartmann RC (1952) A haemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematodes. J Clin Invest 31:621–622

  6. Gromnica-Ihle E, Schößler W (2000) Antiphospholipid syndrome. Int Arch Allergy Immunol 123:67–76

  7. Hughes GRV (1983) Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br Med J 187:1088–1089

  8. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al (2006) International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 4:295–306

  9. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al (1999) International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 42:1309–1311

 

 

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