Induktionstherapie bei Lupusnephritis

 

2000 publizierte Chan erste Daten zur Induktionstherapie bei Lupusnephritis mit Mycophenolsäure im Vergleich zu oralem Cyclophosphamid [22]. Das Protokoll sah eine sechs-monatige Therapie mit Mycophenolsäure oder Cyclophosphamid p.o. vor. Es folgte dann eine Dosis-Reduktion in der MMF-Gruppe und ein Umsetzen auf Azathioprin (AZA) in der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe und nach weiteren 6 Monaten ein Fortführen der Therapie in beiden Gruppen mit Azathioprin. Nach 12 Monaten zeigten sich in beiden Behandlungsarmen ähnliche Raten an kompletter und partieller Remission. In der Cyclophosphamid-Gruppe wurden mehr Infekte registriert (Unterschied nicht signifikant); in 23 % trat eine Amenorrhoe im Vergleich zu  0 % in der Mycophenolsäure–Gruppe auf. Hier ist kritisch zu betrachten, dass die orale Cyclophosphamid-Therapie zu einer höheren kumulativen Dosis als die heute eigentlich standardgemäß eingesetzte i.v.-Therapie führt. Die Verlaufsdaten nach im Durchschnitt ca. 3 Jahren ergaben signifikant mehr Rezidive in der mit Mycophenolsäure behandelten Gruppe. Daraufhin wurde das Therapieprotokoll gering verändert. Die Patienten erhielten eine etwas höher dosierte und längere Mycophenolsäure-Therapie (insgesamt mind. 1 ½ Jahre). Darunter hatten sich die Rezidivzahlen zwischen beiden Behandlungsarmen nach etwa 5 Jahren wieder angenähert [23]. Eine terminale Niereninsuffizienz entwickelten 2 Patienten der CYC-AZA- und keiner der MMF-Gruppe. Todesfälle waren nur in der mit CYC behandelten Gruppe aufgetreten (n=2: Miliartuberkulose, zerebrale Blutung; p=0.062). Signifikant war die geringere Rate an Infekten (p=0.013) und infektbedingten Hospitalisierungen (p=0.014) unter der MMF-Therapie.

 

Eine andere randomisierte Studie zu MMF im Vergleich mit einer i.v. Cyclophosphamid-Therapie bei einem hinsichtlich Alter, Geschlecht und Schwere der Nierenveränderungen zusammenpassenden Kollektiv zeigte nach 6 Monaten ein besseres Ansprechen der mit MMF-behandelten Patienten. Auch der Aktivitätsindex in der MMF-Gruppe war deutlich gebessert. Ein Nachteil dieser Studie ist der erst sehr kurze Beobachtungszeitraum [24]

Eine von der FDA gesponserte, randomisierte, kontrollierte, prospektive, ungeblindete multizentrische Studie aus den USA zur Therapie der Lupusnephritis mit MMF oder i.v. Cyclophosphamid über 24 Wochen wurde Ende 2005 publiziert [25]. 140 SLE-Patienten mit histologisch gesicherter Glomerulonephritis  wurden mit  MMF (wöchentliche Steigerung bis 3 x 1 g/d) oder Cyclophosphamid (CYC) (monatliche i.v. Pulse nach dem NIH-Protokoll) und zusätzlich Prednisolon (1 mg/kg KG initial) behandelt. Die Basisparameter (24h-Proteinurie, Retentionswerte, immunologische Aktivitätsparameter) waren zwischen beiden Armen vergleichbar. 22.5 % in der MMF-Gruppe und 5.8 % der CYC-Patienten erreichten eine Vollremission (p<0.005). Eine Teilremission wiesen 29,6% der mit MMF und 24,6% der mit Cyclophosphamid behandelten Patienten auf (p=0.51).Therapieversager waren 47,9% der mit MMF und 69,6% der mit CYC behandelten Lupuspatienten (p=0.01). Die Änderungen hinsichtlich Anti-DNA-Autoantikörper-Spiegel, Komplement, Proteinurie und Erythrozyturie waren in beiden Gruppen nach 6 Monaten vergleichbar.

Schwere Infektionen traten in 6/75 CYC -behandelten und in 1/83 MMF-behandelten Patienten auf. In der CYC-Gruppe kam es häufiger zu Therapie-Abbrüchen, 2 Patienten verstarben. Im Beobachtungszeitraum bis zu 37 17 Monate nach Studienende hatten in beiden Behandlungsgruppen je 8 Patienten ein Nephritis-Rezidiv; 4 in der MMF - und 7 in der CYC -Gruppe wurden terminal niereninsuffizient.

 

Erhaltungstherapie bei Lupusnephritis

In der 2004 publizierten offenen Studie von Contreras wurden 59 Patienten mit Lupusnephritis (WHO III, IV und Va) nach maximal 7 monatlichen Zyklen i.v. Cyclophosphamid randomisiert. Die Patienten erhielten  entweder weiterhin i.v. Cyclophosphamid (in dreimonatlichen Abständen) oder Azathioprin oder MMF [26]. Die Basischarakteristika der Gruppen unterschieden sich nach Randomisierung nicht signifikant. Der zusammengefasste Endpunkt (Tod und chronische Niereninsuffizienz) trat in der Cyclophosphamid-Gruppe signifikant häufiger als in der MMF bzw. Azathioprin-Gruppe ein. Insgesamt verstarben 5 Patienten (4 in der Cyclophosphamid-, 1 in der MMF-Gruppe). Zu chronischem Nierenversagen kam es bei 5 Patienten (3 in der Cyclophosphamid-, je 1 in der MMF- und AZA-Gruppe). Nach 72 Monaten war die Anzahl der Patienten mit stabiler Nierenfunktion vergleichbar (MMF-Gruppe 94 % vs. 80 % in der AZA und 74 % in der Cyclophosphamid -Gruppe). In der MMF-Gruppe kam es zu signifikant weniger Rezidiven (p=0.02). In der Cyclophosphamid-Gruppe waren deutlich mehr Hospitilisationen, Infektionen und Amenorrhoe zu verzeichnen.

Kritikpunkte dieser Studie waren die fehlende globale Übertragbarkeit (95 % kaukasische Patienten), der zusammengesetzte Studien-Endpunkt, der möglicherweise die Vorteile von Mycophenolsäure bzw. Azathioprin überschätzt und die eher ungewöhnlich hohe Rate an Infektionen unter Cyclophosphamid (Steroideffekt?). Die Ergebnisse zeigen aber, dass Mycophenolsäure eine effektive Alternative in der Erhaltungstherapie ist.