In der ersten kontrollierten Studie zum Einsatz von LEF bei RA wurden vier Gruppen mit jeweils ca. 100 Patienten (Placebo sowie Tagesdosis 5, 10 und 25 mg) ein halbes Jahr lang behandelt [6]. LEF war in den beiden höheren Dosierungen dem Placebo und der 5 mg-Dosis signifikant in sämtlichen primären klinischen Wirksamkeitsparametern überlegen (ACR 20%-Kriterien: ca. 25% Responder in der Placebo-, 52% in der 10 mg- bzw. 59% in der 25 mg- Gruppe).
In drei Phase-III-Studien wurde LEF unter kontrollierten Bedingungen mit Sulfasalazin bzw. Methotrexat (MTX) verglichen [7–11]. Zwei dieser Studien waren in der Anfangsphase placebokontrolliert [7, 9]. Es wurde neben dem klinischen und funktionellen Status auch die radiologische Progression erfasst, wobei die Auswertung der Röntgenbilder ohne Kenntnis der zeitlichen Reihenfolge der Aufnahmen erfolgte. Die klinischen Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 1 am Beispiel der ACR 20%-, 50%- und 70%-Response zusammenfassend dargestellt.
Studie MN 301
In der europäischen randomisiert-kontrollierten Vergleichsstudie (MN 301) wurden 358 Patienten über sechs Monate mit LEF, Sulfasalazin (SSZ) oder Placebo behandelt, nach sechs Monaten wechselten die Placebo-Patienten unter Beibehaltung des doppelblinden Designs zu SSZ, die Studie wurde bis zur Woche 104 fortgesetzt [7, 8]. Es handelte sich um Patienten mit einer aktiven Erkrankung, die mittlere Krankheitsdauer betrug zwischen 5,7 und 7,6 Jahren, der Anteil mit einer Krankheitsdauer unter zwei Jahren 38–45%. Die Aussagekraft der Zweijahresdaten ist eingeschränkt durch die relativ niedrige Zahl von Patienten, die bis zum Ende der Studie teilnahmen (116 von 358). Die Zahl der Therapieabbrüche lag bei 128 im ersten, 62 im zweiten Halbjahr und 52 im zweiten Behandlungsjahr, Abbrüche wegen fehlender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen betrafen vorwiegend das erste Halbjahr. Nach 6 Monaten waren LEF und SSZ dem Placebo in den relevanten Wirksamkeitsparametern signifikant überlegen. Nach 6 und 12 Monaten waren die beiden Verumsubstanzen äquivalent wirksam. In den Zweijahresdaten war LEF in der ACR20- und ACR50-Response dem SSZ signifikant überlegen (ITT-Analyse).
Unter LEF wurde eine signifikante Besserung und Überlegenheit gegenüber SSZ bzgl. des Funktionsstatus (gemessen mittels Health Assessment Questionnaire=HAQ) sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren erreicht [12]. Die radiologische Progression war durch beide Substanzen nach sechs Monaten gegenüber Placebo signifikant verlangsamt. Im weiteren Verlauf setzte sich dieser günstige Verlauf im Vergleich mit der errechneten (virtuellen) Progression fort [13, 14].
Studie US 301
Die amerikanische Zweijahres-Studie mit dem Vergleich LEF – MTX – Placebo über ein Jahr [9] und LEF-MTX über zwei Jahre [10] weist mit ca. 80% eine deutlich höhere Completer-Rate auf. Die klinische Wirksamkeit war für beide Verumsubstanzen nach einem Jahr klinisch signifikant besser als unter Placebo. In der Zweijahres-Kohorte war die ACR 20-, nicht jedoch ACR 50- und ACR 70-Response unter LEF signifikant höher als unter MTX. Unter LEF war der Funktionsstatus nach einem und nach zwei Jahren signifikant besser als unter MTX. Als mögliche Erklärung wird eine Reduzierung der Effektivität von MTX in dieser Studie durch die gleichzeitige Folsäure-Substitution (1–2 mg tgl.) diskutiert [15].
Zur Auswertung der radiologischen Progression waren von 69% der Completer komplette Röntgen-Untersuchungen verfügbar. Nach einem Jahr zeigte sich für beide Verum-Gruppen ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo (Veränderung des Gesamtscores unter LEF 0,53, MTX 0,89, Placebo 2,16). Nach zwei Jahren zeigte sich der Sharp-Score praktisch nicht mehr verändert. 73% der erfassten Patienten entwickelten unter LEF oder MTX keine neuen Erosionen.
Studie MN 302
In der europäische Vergleichsstudie LEF vs. MTX erhielten weniger als 10% der MTX-Patienten eine Folsäure-Substitution. Beide Substanzen waren klinisch wirksam. Es ergaben sich im ersten Behandlungsjahr signifikante Vorteile für MTX ([11], siehe auch Tab. 1). Dieser Unterschied reduzierte sich nach zwei Jahren und war nicht mehr signifikant. Der Funktionsstatus besserte sich unter LEF und MTX über den Gesamtzeitraum vergleichbar. Radiologisch war im ersten Jahr in beiden Gruppen noch eine geringe Progression, im zweiten Jahr unter LEF ein Stillstand, unter MTX sogar eine Besserung des radiologischen Status zu beobachten. Der Unterschied zu LEF war signifikant.
Die beiden kontrollierten europäischen Studien wurden in eine offene Weiterbeobachtung übergeführt. Dadurch wurde eine Beurteilung von Langzeitverläufen unter LEF-Therapie möglich [16]. 214 Patienten wurden länger als zwei Jahre behandelt, 139 davon waren noch am Ende des vierten Jahres in Behandlung. Die ACR 20-, 50- und 70-Response- Rate und das Ausmaß der HAQ-Besserung blieben in diesem Zeitraum bei den verbliebenen Patienten gleich, es traten keine neuen Probleme bezüglich der Therapie-Sicherheit auf.