Tabelle 2 a und b geben einen Überblick über Abbruchraten und häufigste Nebenwirkungen in drei kontrollierten Phase-III-Studien [7–11] und über die als häufig klassifizierten Nebenwirkungen sowie seltene schwerwiegende Nebenwirkungen in der aktuellen Fachinformation [20].
Insgesamt bot LEF eine mit MTX weitgehend identische Rate nebenwirkungsbedingter Abbrüche, im Vergleich zu SSZ lag die Abbruchrate nach 6 Monaten gleich und nach einem Jahr niedriger. Zum überwiegenden Teil traten Nebenwirkungen in der Anfangsphase der Therapie auf. Ausnahme ist die Erstmanifestation einer Hypertonie und vor allem die Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, welche unter LEF in 6–11% und damit 2- bis 3-mal häufiger als in den Vergleichsgruppen zu finden war und sich nicht selten erst im zweiten Behandlungsjahr manifestierte.
Transaminasen-Erhöhungen auf mehr als das Dreifache der Norm waren in den Monotherapie-Studien Studien unter LEF in 2,6–4,4% der Fälle und damit im ähnlichen Bereich wie unter SSZ bzw. MTX mit gleichzeitiger Folsäure-Substitution zu beobachten. Die Häufigkeit unter MTX ohne Folsäure-Substitution in der europäischen Studie lag demgegenüber bei 16,7%.
In der Kombinationsstudie LEF + MtX waren Transaminasenanstiege unter der Kombination mit 21,5% deutlich häufiger als unter MTX allein (4,5%), Erhöhungen auf mehr als das Dreifache der Norm wurden mit 3,8% im gleichen Bereich wie unter LEFMonotherapie dokumentiert [18]. Ein diskutiertes stark erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen unter der Kombination LEF + MTX und ein erhöhtes Risiko schwerwiegender hepatischer Nebenwirkungen unter LEF-Monotherapie zeigten sich in dieser Studie wie auch in den unterdessen publizierten Daten der Extensionsphase [19] nicht. Die Fallzahl einer solchen Studie ist jedoch generell nicht ausreichend, um seltene Ereignisse mit genügender Sicherheit zu erfassen. Von der europäischen Zulassungsbehörde wird derzeit eine Kombinationstherapie deshalb noch nicht empfohlen. Es ist daher nach wie vor in jedem Fall auf eine sorgfältige Überwachung der Leberwerte zu achten (s. unten) und besondere Vorsicht geboten bei Co-Medikation mit weiteren hepatotoxischen Substanzen wie MTX. Das Vorgehen im Fall eines Transaminasen-Anstieges ist in Tabelle 3 dargestellt.
Aufgrund des hämato- und hepatotoxischen Potentials von LEF beinhaltet die Überwachung der LEF-Therapie gemäß den Empfehlungen der Fachgesellschaft (abrufbar unter www.rheumanet.org) zweiwöchentliche Kontrollen von Blutbild und Leberwerten im ersten Halbjahr, danach alle 4–8 Wochen, dazu regelmäßige Blutdruckkontrollen. Vor Beginn der Therapie sollten Blutdruck, Transaminasen und Blutbild ebenfalls bestimmt werden. Die Kontraindikationen für den Einsatz von LEF sind in Tabelle 4 aufgeführt. Besonders hinzuweisen ist auf die Teratogenität der Substanz im Tierversuch (beim Menschen fehlen solche Erkenntnisse bisher). Da die Substanz eine sehr lange Halbwertszeit besitzt (s. oben), sollte im Falle schwerer Nebenwirkungen, bei Kinderwunsch oder eingetretener Schwangerschaft umgehend ein „Auswaschverfahren“ vorgenommen werden.
Es werden hierzu 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4× täglich verabreicht. Eine komplette Auswaschphase dauert 11 Tage, dieser Zeitraum sollte im Zusammenhang mit Kinderwunsch oder Schwangerschaft unbedingt eingehalten werden. Da weder spezielle tierexperimentelle noch klinische Daten zur Frage einer Störung der Spermatogenese oder zum väterlichen Risiko für die Auslösung von Entwicklungsstörungen der Frucht existieren, sollte das Auswaschverfahren auch bei Männern unter Leflunomid-Therapie eingeleitet werden, wenn ein Kinderwunsch besteht.
In Abhängigkeit von den klinischen und laborchemischen Variablen kann die Auswasch-Dauer bei nicht bedrohlichen Nebenwirkungen je nach klinischem Ansprechen abgekürzt werden, in der Regel reichen einige Tage aus. Im Fall des Absetzens von LEF und Beginns einer anderen Basistherapie ist eine weitere sorgfältige Überwachung (z. B. der Leberwerte) nötig, ggf. kann sich auch in dieser Phase noch ein nachträgliches Auswaschverfahren als notwendig erweisen. Kontrollierte Daten zu einem solchen Vorgehen liegen aber bisher nicht vor.
In einer vor einiger Zeit erfolgten Aktualisierung der „Arzneimittel-Richtlinien“ zu Leflunomid [3] legt der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen im Abschnitt „Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise“ fest, dass die Voraussetzung für den Einsatz der Substanz das Versagen der „bisherigen wirtschaftlichen Therapien“, im einzelnen Sulfasalazin, MTX, orales/parenterales Gold, Hydroxychloroquin und geeignete Kombinationen, sei. Erlaubt die gegenwärtige Datenlage eine solche Einschätzung? Wissenschaftliche Daten hierfür existieren nicht. Ein direkter Vergleich mit Goldpräparaten und Hydroxychloroquin wurde weder in klinischen Studien belegt, noch sind diese Festlegungen mit praktischen Erfahrungen vereinbar, nach denen orales Gold und Hydroxychloroquin als deutlich schwächer und langsamer wirkende Substanzen eingeschätzt werden müssen. Berücksichtigt man neben der medizinischen Datenlage zusätzlich als Kriterium die Wirtschaftlichkeit der Verordnung, so liegen die Jahrestherapiekosten für das schwächer wirksame Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und das oral verabreichte MTX, nicht aber für parenteral verabreichtes MTX und für Gold deutlich unter LEF.