In einer offenen Studie wurde zunächst der Nutzen einer Addition von LEF zu einer laufenden MTXTherapie bei 30 Patienten mit aktiver RA mit gutem Erfolg geprüft [17]. In eine anschließende randomisierte doppelblind-placebo-kontrollierte Studie wurden 263 Patienten mit aktiver RA und vorheriger mindestens halbjähriger MTX-Behandlung aufgenommen, die eine mittlere Krankheitsdauer von 10,5 bzw. 12,7 Jahren aufwiesen. Diese Patienten erhielten bei mit stabiler Dosis fortgesetzter MTX-Therapie randomisiert-doppelblind für sechs Monate zusätzlich LEF oder Placebo [18]. Als Loading-dose wurden hier jeweils 100 mg LEF an nur zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Weiterbehandlung erfolgte mit 10 mg täglich. Optional konnte die Dosis bei schlechter Verträglichkeit auf 10 mg jeden 2. Tag oder bei unzureichender Wirksamkeit auf 20 mg tgl. verändert werden. 39% erhielten letztlich täglich 10 mg, 55% 20 mg und 6% 10 mg alternierend. Klinisch und bzgl. des Funktionsstatus war nach sechs Monaten die Kombination der Kontrollgruppe signifikant überlegen (ACR 20: 46,2 vs. 19,5%, ACR 50: 26,2 vs. 6,0, ACR 70: 10,0 vs. 2,3%, HAQ-Besserung 0,42 vs. 0,09). Unterdessen wurden auch die Daten der offenen Weiterbehandlungsphase dieser Studie über weitere sechs Monate publiziert, die diese Resultate bestätigten [19]. Weitere Kombinationen mit LEF, so z. B. SSZ + LEF und Infliximab + LEF, werden derzeit in kontrollierten klinischen Studien geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien sind bisher nicht publiziert.