Leflunomid (LEF) wird nach der Einnahme in den aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. Nach oraler Verabreichung wird dessen maximale Serumkonzentration nach 6–12 Stunden erreicht, die Bindung an Plasmaproteine liegt über 99% [4]. Der aktive Metabolit besitzt mit ein bis vier, im Durchschnitt zwei Wochen eine lange Eliminationshalbwertszeit und wird zu 48% enteral und zu 43% renal ausgeschieden [3]. Die Verweildauer des aktiven Metaboliten kann mit relevantem Spiegel (d. h. über dem Grenzwert 0,02 mg/l, welcher z. B. für Schwangerschaften gilt) bis zu zwei Jahre betragen (zur beschleunigten Elimination durch Auswaschen s. unten). Um möglichst schnell die Steady-State-Konzentration zu erreichen, wird eine „Loading dose“ von 100 mg täglich an den ersten drei Einnahmetagen empfohlen, die Dauerdosis liegt bei 10 bzw. meist 20 mg täglich. Als wichtigster Wirkmechanismus von LEF bei der RA gilt die Hemmung des Enzyms Dihydrorotat-Dehydrogenase, hierdurch wird die De-novo-Pyrimidin-Synthese inhibiert [5]. Aktivierte Lymphozyten haben bei klonaler Expansion einen stark erhöhten Pyrimidin-Bedarf. LEF hemmt diese klonale Expansion, indem es den Pyrimidin-Nachschub unterbindet.