A) Erwachsene
Dermato-/Polymyositis
Es liegen eine kontrollierte Studie mit 15 Patienten [6] und mehrere Beobachtungsstudien vor:
- In ihrer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie untersuchten Dalakas et al. 15 Patienten (18–55 Jahre) mit „therapieresistenter“, aktiver Dermatomyositis [6] (Tab. 1): Trotz mindestens 4–6-monatiger Behandlung mit hochdosierten Glucocorticoiden oder therapeutischen Dosen von Methotrexat, Azathioprin oder Cyclophosphamid zeigten die Patienten progressive Muskelschwäche, persistierende Hautausschläge und deutliche Einschränkungen der Aktivitäten des täglichen Lebens („ADL“) [6]. Unter Weiterführung der Prednisontherapie (mittlere Tagesdosis 25 mg) erhielten die Patienten einmal pro Monat für 3 Monate eine Infusion mit IVIG (2 g/kgKG) oder mit Placebo mit der Option, für drei weitere Monate die jeweils andere Therapie zu erhalten („Crossover“). Um sicherzustellen, dass beiden Behandlungsgruppen, IVIG oder Placebo, Patienten mit ähnlich schweren Erkrankungen zugeordnet wurden, erfolgte die Zuordnung in einer „Blockrandomisationsprozedur“.
Gemessen wurden die „neuromuskuläre Symptomatik“ (20 Aktivitäten zur Testung spezifischer Muskelgruppen mit Score 0–3, „NS-Score“, Gesamtscore 60), die „Activity of daily life“ (ADL) und die Muskelkraft („modified Medical Research Council scale“, „MRC-Score“). Die mit IVIG behandelten Patienten entwickelten eine signifikante Zunahme des MRC-Scores (p<0,018 gegen Ausgangswert) und des NS-Scores (p<0,035 gegen Ausgangswert), nicht jedoch die sieben Placebobehandelten Patienten. Mit den „Cross-over-Patienten“ erhielten insgesamt 12 Patienten IVIG, von denen 11 einen Anstieg der MRC-Scores zeigten (von Mittelwert 74,5 auf Mittelwert 84,7; Gesamtscore 90). Von den übrigen drei Patienten entwickelten zwei eine leichte Besserung, während ein Patient unverändert blieb. Bei fünf Patienten mit klinischer Besserung und mehrfachen Muskelbiopsien konnten eine Zunahme des Durchmessers der Muskelfasern, ein Anstieg der Zahl der Kapillaren und eine Abnahme von deren Durchmesser nachgewiesen werden (p<0,01). Von den 11 Placebo-behandelten Patienten (7 plus 4 „Cross over“-Patienten) zeigten vier Patienten leichte Verbesserungen der MRC-Scores (2–4 Grade bei Gesamtscore 90), zwei blieben ohne Änderung und fünf verschlechterten sich (Tab. 1). Von elf Patienten mit IVIG-Therapie und auswertbaren NS-Scores zeigten alle Patienten eine Zunahme des Scores, während von den zehn Patienten mit Placebo und auswertbaren NS-Scores sechs eine Abnahme (=Verschlechterung), zwei eine Zunahme des Scores zeigten (jeweils n.s.). – Das Gesamtergebnis des Parameters ADL wird nicht berichtet.
- Tab. 1 Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit Blockrandomisierung
- Cherin et al. behandelten in einer offenen, prospektiven Studie 35 Patienten mit Polymyositis, die auf mindestens vier- bis sechsmonatige „traditionelle“ Therapien mit Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva nicht angesprochen oder unerwünschte Wirkungen entwickelt hatten [61]. Alle 35 Patienten hatten vor der IVIG-Therapie mindestens eine Kombination von Glucocorticoiden mit Methotrexat oder Azathioprin erhalten. Im Einzelnen waren zuvor verwendet worden: Glucocorticoide [35/35), Methotrexat (24/35), Azathioprin (13/35), Cyclophosphamid (4/35), Cyclosporin A (7/35), Chlorambucil (1/35), darüber hinaus Plasmapherese (8/35), Lymphopherese (1/35), Ganzkörperbestrahlung (1/35).
Gemessen an der Muskelkraft (modifiziertes British Medical Council grading system, maximal 88 Punkte), einem selbst entwickelten, validierten „Muscle disability scale (MDS) score (75 Punkte=maximale Behinderung) und der Creatinkinase (CK) waren die Erkrankungen nach wie vor aktiv. Die Patienten erhielten an zwei aufeinander folgenden Tagen je 1g IVIG/kgKG pro Monat. Gemessen wurden der MRC-Score (Therapieerfolg, wenn MRC-Score-Zunahme nach IVIG-Therapie ≥ 18 Punkte), der MDS-Score (Therapieerfolg, wenn MDS-Score-Abnahme nach IVIG-Therapie ≥ 8 Punkte), die CK sowie die mittlere Reduktion der Glucocorticosteroiddosis vor und nach jeder IVIG-Gabe. Bei fehlendem Ansprechen wurde die IVIG-Therapie nach dem dritten Zyklus beendet, bei Respondern mindestens über sechs Zyklen weitergeführt. Die Therapie war bei 25 Patienten (71%) erfolgreich: MRC-Score-Zunahme von 45,3 auf 69,8 (p<0,05), Abnahme des MDS-Score von 21,1 auf 8,4 (p<0,05), Abnahme der CK von 2010 U/l auf 420 U/l (p<0,05) und Verminderung der mittleren täglichen Glucocorticoiddosis von 32,7mg/Tag auf 21,9 mg/Tag (p<0,05). Bei 12 der 25 Patienten blieb dieses Ergebnis auch nach Absetzen der IVIG-Therapie bestehen (Follow-up 51,4 ± 13,1 Monate).
- Göttfried et a.. beobachteten in einer offenen Studie der Universitätshautklinik Wien unter IVIG-Therapie bei sieben von 19 Patienten (31–84 Jahre) Verbesserungen eines Hautscores (Vergleich eines standardisierten Fotos vor und nach Therapie, Score 0 bis 2, jeweils derselbe „geblindete“ Untersucher): Senkung des Duchschnittsscores vor Therapie von 1,24 auf 0,5 nach IVIG-Therapie; bei den 12 Non-Respondern betrug der Hautscore vor und nach IVIG-Therapie 1,5 [62].
- Danieli et al. behandelten in einer offenen Studie 13 von 20 Patienten mit Dermato- oder Polymyositis (12x DM, 8x PM), die nicht ausreichend auf Prednisolon plus Cyclosporin A ansprachen, zusätzlich mit IVIG (7/13) oder mit IVIG plus Plasmapherese (6/13) [63]. Die Patienten mit IVIGTherapie hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, am Ende der Beobachtungszeit von vier Jahren in kompletter Remission zu sein (p<0,001). Die Plasmapherese-Behandlung führte zu keiner zusätzlichen Besserung.
Einschlusskörperchen-Myositis (EKM)
Soueidan & Dalakas hatten 1993 in einer Pilotstudie mit vier Patienten mit EKM zunächst ermutigende Resultate berichtet [64]. Auch in zwei aktuelleren Einzelfallberichten wurden positive Effekte gesehen [65, 66]. Diese günstigen Ergebnisse konnten von Amato et al. 1994 in einer offenen Studie mit neun Patienten nicht bestätigt werden [67].
Weitgehende Klarheit über die fehlende Wirksamkeit einer monatlichen IVIG-Gabe bei EKM verschafften dann drei Studien mit insgesamt 77 Patienten [68–70]:
- Dalakas et al. untersuchten in zwei prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien insgesamt 55 Patienten [68, 69].
- Eine weitere prospektive, Placebo-kontrollierte randomisierte Untersuchung mit 22 EKM-Patienten bestätigte diese Ergebnisse prinzipiell, wenn auch in einem von fünf Parametern („Neuromuscular Symptom Score“) eine leichte Besserung sowie ein statistisch nicht signifikanter Trend zur Verminderung der Krankheitsprogression gesehen wurden [70].
B) Kinder
Die Inzidenz der juvenilen DM/PM liegt bei 0,3/100 000/Jahr mit einem Verhältnis von DM zu PM von 10–20 zu 1 [71]. Im Unterschied zur DM/PM bei Erwachsenen stellt die Assoziation zu Malignomen eine Ausnahme dar. Lebensbedrohliche Situationen werden bei Kindern vorwiegend durch vaskulitische 106 Komplikationen im Bereich des Magen-Darm-Traktes (Blutung, Perforation) und durch Infektionen (Aspirationspneumonie, Immunsuppression) gesehen [72–74]. Zu den wichtigsten Langzeitproblemen gehören schwere funktionelle Einschränkungen infolge ausgeprägter Neigung zu Kontrakturen und Muskelatrophie sowie in bis zu 40% die Entwicklung von Kalzinosen (Subkutis, Muskulatur) [73, 75, 76].
Für die juvenile DM/PM liegen bislang keine kontrollierten Therapiestudien für eine Behandlung mit IVIG vor. Derzeit läuft die Planung für eine multizentrische Studie auf europäischer Ebene im Rahmen der PRINTO (Pediatric Rheumatologic International Orgnaisation).
Die neun zwischen 1987 und 1999 veröffentlichten Fallberichte mit insgesamt zwölf Patienten (10x DM, 2x PM) zeigten positive Resultate [77–85] und ermutigten zu weiteren Untersuchungen mit etwas größeren Fallzahlen:
- Lang et al. konnten 1991 in einer neunmonatigen Beobachtungsstudie bei fünf Patienten mit Dermatomyositis unter monatlicher IVIG-Therapie eine Zunahme der Muskelkraft (proximale Muskulatur untere Extremitäten 34–606%, proximale Muskulatur obere Extremitäten 30–186%, Sphygmomanometrie) sowie einen teils dramatischen Rückgang der Hauterscheinungen nachweisen [86].
- Samsone / Dubowitz fassten 1995 ihre retrospektiven Beobachtungen der voraufgegangenen vier Jahre an neun mit IVIG behandelten Patienten mit juveniler Dermatomyositis zusammen. Sie fanden bei allen neun Patienten Befundbesserungen, die sich in unterschiedlichem Ausmaß auf die Kategorien Muskelkraft, 8,5 m-Gehzeit und „Motor Ability Score“ (20 geprüfte Funktionen mit 2-Punkte-Score) bezogen. Bei sechs von acht zusätzlich mit Glucocorticoiden behandelten Kindern konnte die Steroiddosis reduziert werden [87].
- Al-Mayouf et al. konnten in einer retrospektiven Auswertung ihrer Daten von 18 Kindern mit glucocorticoidabhängiger bzw. -resistenter Dermatomyositis bei 12 Kindern Verbesserungen der Muskelkraft und des CHAQ-Scores (CHAQ – Child Health Assessment Questionnaire) nachweisen und die Glucocorticoide auf teilweise weniger als 50% der Ausgangsdosis reduzieren [88]. Indikationen für den Beginn einer IVIG-Therapie waren unzureichender Effekt einer hochdosierten Glucocorticosteroidtherapie, Steroidabhängigkeit sowie inakzeptable unerwünschte Glucocorticosteroidwirkungen wie Bluthochdruck oder Osteoporose.
