- Rheumatoide Arthritis
Die Zulassungsstudien für ANR bei RA umfassen eine doppelblinde Dosisfindungsstudie an 472 Patienten über 24 Wochen, bei der in der höchsten Dosisgruppe (150 mg/Tag) 43% der Patienten eine ACR-20-Response gegenüber 27% in der Placebo-Gruppe erreichten, und eine offene Extensionsphase über weitere 24 Wochen [2;3]. In einer weiteren Studie wurde bei 419 nicht ausreichend auf MTX ansprechenden Patienten zusätzlich ANR in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo gegeben. Bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten der Verumgruppe beim Prozentsatz der ACR 20 und ACR 50 Responder [4]. Eine Therapie mit ANR führte auch zu einer signifikanten Verlangsamung der radiologischen Progression gegenüber Placebo [5;6]. Daten zum Einsatz bei früher RA existieren bislang nicht. Trotz fehlender direkter Vergleichsstudien besteht Konsens darüber, dass ANR in der Behandlung der RA weniger effektiv ist als TNF-Blocker [7]. Bei einzelnen Patienten kann es durchaus befriedigende bis gute Wirksamkeit zeigen. In großen multizentrischen Studien wurde die Verträglichkeit von ANR untersucht. Es zeigte sich auch bei dreijähriger kontinuierlicher Applikation ein akzeptables Sicherheitsprofil. Bisher gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Tuberkuloseinzidenz durch ANR. Bei Vorliegen von Infekten sollte eine ANR-Therapie nicht begonnen bzw. eine laufende ANR-Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie sollte erst nach adäquater Kontrolle der Infektion erfolgen. Von einer Kombination von TNF-Blockern und ANR wird abgeraten. Hautreaktionen an der Injektionsstelle treten anfangs bei bis zu 70% der Patienten auf. Sie erfordern meist keine Therapie und können trotz Fortführung der Behandlung schwächer werden [7].
Eine systematische Literaturrecherche (einbezogen werden fünf Studien mit 2846 RA-Patienten) bestätigteine moderate Wirksamkeit und ein ausreichendes Sicherheitsprofil von ANR bei RA-Patienten [8].
- Adulter Morbus Still (M. Still)
Der M. Still im Erwachsenenalter ist gekennzeichnet durch rezidivierende Fieberschübe begleitet von flüchtigen Exanthemen, einer Pharyngitis, Ferritinerhöhung, oft auch LDH- und Transaminasenerhöhung, meist mit Arthralgien oder Arthritiden. Die Ätiologie ist unbekannt, in aktiven Krankheitsphasen wurden erhöhte Spiegel von TNF-alpha, IL-2, IL-6 und Interferon-gamma gefunden. Die proinflammatorischen Zytokine IL-1ß und IL-18, die früh in der Entzündungskaskade durch enzymatische Spaltung mittels Caspase-1 prozessiert werden, scheinen pathogenetisch eine übergeordnete Rolle zu spielen.
Im Jahr 2005 erschienen die ersten Fallberichte [9;10], die ein sehr gutes und rasches Ansprechen von Fieber und Entzündungsparametern beim adulten M. Still auf eine Therapie mit ANR beschreiben. Bis Ende 2008 wurde dies in Fallberichten oder offenen Studien bei über 50 Patienten in der Literatur bestätigt [11;12].
Die Verträglichkeit ist in den meisten Fällen gut. Allerdings gibt es auch zwei Berichte über Komplikationen bei adultem M. Still unter ANR-Therapie. Bei einem Patienten trat nach 3-monatiger, primär erfolgreicher Therapie eine rasch letal verlaufende dilatative Kardiomyopathie auf, ein anderer Patient entwickelte eine Schocklunge. Ob dies kausal auf die ANR-Therapie zurückzuführen ist oder ob diese lediglich nicht in der Lage war, die Grunderkrankung suffizient zu kontrollieren, ist noch offen [13;14]. Die überzeugenden Daten aus Fallserien begründen den Einsatz von ANR beim adulten M. Still nach unzureichendem Ansprechen einer konventionellen Therapie mit Glucocorticoiden und MTX oder anderen Immunsuppressiva, insbesondere in lebensbedrohlichen Situationen oder bei Patienten mit erheblicher Einschränkung der Lebensqualität [15].
- Systemische juvenile idiopathische Arthritis
Eine prospektive offene Studie untersuchte die Wirksamkeit von ANR bei 15 Patienten mit adultem M. Still im Vergleich zu 20 Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (SJIA) [11]. Es zeigte sich ein deutlich besseres Ansprechen der erwachsenen Patienten (9/15 Vollremissionen, 2/15 Non-Responder) gegenüber den Kindern (4/20 Vollremissionen, 10/20 Non-Responder). Bei jeweils 2 Patienten musste die Therapie wegen starker Hautreaktionen an der Injektionsstelle bzw. wegen Infektionen (Varizellen, Leishmaniasis) beendet werden.
In einer bislang nur in einem Abstrakt publizierten multizentrischen, placebokontrollierten Studie sprachen 8 von 12 Patienten (67%) der Verumgruppe auf ANR an gegenüber 1 von 12 Patienten in der Placebogruppe (8%) [16]. In der Literatur finden sich Berichte über insgesamt etwa 150 Jugendliche und Kinder, bei denen ANR zur Behandlung der SJIA eingesetzt wurde. Etwa 40-45% der Behandelten erreichten eine Vollremission (mit der Möglichkeit, Glucocorticoide und andere DMARDs abzusetzen), etwa 40% ein partielles Ansprechen, bei ca. 20% konnte kein Ansprechen beobachtet werden. Die Vergleichbarkeit dieser Daten wird durch unterschiedliche Dosierungen erschwert: in einigen Fallserien wurde ANR mit 1-2 mg/kg KG/Tag dosiert und nicht gesteigert, in anderen wurde die Dosis bei Nicht-Ansprechen auf 3-4 mg/kg KG/Tag erhöht. Ein besonderes Problem einer Therapie mit ANR bei Kleinkindern ist die täglich erforderliche subkutane Applikation, die erfahrungsgemäß allerdings bei gutem therapeutischem Ansprechen auch von Kleinkindern meist erstaunlich schnell akzeptiert wird.
An unerwünschten Wirkungen stehen lokale Reaktionen an der Einstichstelle der Häufigkeit nach an erster Stelle (›=1/10). Sie können so ausgeprägt sein, daß sie zum Therapieabbruch führen, nehmen nach vierwöchiger Therapie aber oft an Intensität ab [17-19]. Besonders müssen infektiöse Komplikationen beachtet werden (Häufigkeit ›=1/100, <1/10) wie obere Luftwegsinfekte, Herpes labialis oder Gastroenteritiden, aber auch schwerwiegendere Infektionen, die eine stationäre Behandlung erfordern [11;18]. Zweimal entwickelte sich unter ANR ein „Makrophagen Aktivierendes Syndrom“ (MAS) [17]. In einem Fall wurde die ANR-Therapie nach Überstehen des MAS problemlos weitergeführt, im anderen Fall waren die Eltern zur Fortsetzung der ANR-Gabe nicht bereit.
Nach derzeitiger Datenlage einschließlich der Erfahrung eindrucksvoller Remissionen in einem nicht unbeträchtlichen Anteil der SJIA-Patienten (40-45%, s.o.) und der Tatsache, dass bislang keine Arzneimittel ähnlicher Effektivität für diese Erkrankung zur Verfügung stehen, sowie bei Kenntnis der insgesamt ansonsten ungünstigen Prognose, ist der Einsatz von ANR nach unzureichendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie (MTX, Glucocorticoide) begründet [18;20;21].
- Hereditäre Autoinflammationssyndrome
Eine Übersicht über die Gruppe der hereditären Autoinflammationssyndrome (HAIS) mit den wesentlichen Symptomen und dem zugrunde liegenden Gendefekt gibt Tabelle 1. Diese Defekte führen zu Veränderungen der Produktion und Wirkung proinflammatorischer Zytokine, speziell des IL-1 und des TNF-alpha. Die Blockierung von IL-1 entspricht damit einer angestrebten „targeted therapy“.
Die HAIS manifestieren sich oft bereits im Kindesalter, das CINCA-/NOMID-Syndrom (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Arthropathy/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) und das DIRA-Syndrom (Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist) sogar schon im Neugeborenenalter [22;23]. Betroffen sind häufig die serösen Häute (Perikard, Pleura, Peritoneum), die Haut, Knochen/Periost und die Synovialmembran, aber auch Auge, Ohr und das ZNS können involviert sein [24]. Infolge der rezidivierenden, eventuell subklinisch verlaufenden Entzündungen stellt die Entwicklung einer Amyloid A (AA)-Amyloidose eine schwere Komplikation der HAIS dar [25]. Eine effektive Therapie stand vor Einführung der Biologika lediglich für das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) zur Verfügung (Colchicin) [26;27]. Seit 2004 stellt die IL-1ß-Blockade ein zunehmend wichtiges Prinzip in der Behandlung der HAIS dar [28]. Anakinra (ANR) hat sich in Pilotstudien und Fallbeschreibungen besonders bei den Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) als wirksam erwiesen (Tabelle 1, mehr), auch eine Verbesserung der Schwerhörigkeit und der ZNS-Manifestation konnten erzielt werden [28-35]. Eine Rückbildung CAPS-assoziierter AA-Amyloidosen unter ANR scheint möglich [36], doch entsprechende Langzeit-Studien fehlen. Auch beim DIRA-Syndrom, bei dem ein IL-1-Rezeptorantagonist-Mangel vorliegt, ist ANR effektiv [22]. - Kontrollierte Studien über die Effektivität von ANR bei den HAIS bzw. den CAPS wurden bislang nicht durchgeführt. ANR erwies sich auch bei FMF, HIDS (Hyper-IgD-Syndrom) und beim TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome) als effektiv [37-43] (Tabelle 1, mehr)
ANR oder andere zur IL-1ß-Blockade geeignete Medikamente (als Alternativen stehen demnächst Rilonacept und Canakinumab zur Verfügung, siehe Anhang) sollten wegen der ungünstigen Prognose bei MWS und CINCA-/NOMID-Syndrom, aber auch beim neu beschriebenen DIRA-Syndrom eingesetzt werden [22;36]. Bei FCAS sollte der Einsatz vom Verlauf abhängig gemacht werden. Bei therapieresistentem FMF, HIDS oder TRAPS kann ANR versucht werden. Die Dosierung beträgt 1-2 mg/kgKG/Tag (maximal 100 mg/Tag), oft reichen jedoch geringere Dosen als für die Behandlung der RA oder der SJIA aus [36;44].
- Andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen
Tabelle 2 (mehr) gibt einen Überblick über Fallberichte und offene Pilotstudien, die eine Wirksamkeit von ANR bei weiteren entzündlich-rheumatischen Erkrankungen beschreiben.
In kleinen Studien zur Therapie der Spondylitis ankylosans [45;46] und der Psoriasisarthritis [47;48] mit ANR konnte keine überzeugende Wirksamkeit nachgewiesen werden. Ebensowenig war in einer kontrollierten Therapiestudie bei polyarthritischen Verlaufsformen der JIA eine Überlegenheit von ANR gegenüber Placebo nachweisbar [49].
Geschäftsstelle, 17.09.2009
