Medikamentöse Therapie:
Rituximab bei rheumatoider Arthritis
Therapieziel
Zulassung
Indikation
Prädiktive Faktoren
Begleitmedikation
Voraussetzungen
Impfungen
Infusion
Monitoring
Wiederholungstherapie
Nicht-Ansprechen
Extraartikuläre RA-Manifestationen
Nebenwirkungen
Schwangerschaft
Fazit für die Praxis
Empfehlungen Kurzform
Literatur



Sonstige Stellungnahmen



Empfehlungen zum Einsatz von Rituximab bei der RA

 

Nebenwirkungen unter Rituximab

 

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Rituximab sind infusionsassoziierte Reaktionen bei 30–35 % der Patienten trotz Glukokortikoidprämedikation bei der 1. Infusion. Die Verträglichkeit der zweiten Infusion (und aller weiteren Infusionen) ist in der Regel deutlich besser (Kategorie Ib). Diese Infusionsreaktionen sind in der Regel mild bis moderat, häufig ist ein Pausieren der Infusion und Wiederbeginn mit niedrigerer Infusionsgeschwindigkeit ausreichend. Bei schweren Reaktionen kann die zusätzliche Gabe eines Antihistaminikums oder eine erneute Steroidgabe mit vorübergehender Pause der Infusion erforderlich sein. Ein Abbrechen der Therapie ist nur in Ausnahmefällen erforderlich (1%; Kategorie III).


Das Auftreten von humanen antichimären Antikörpern (HACA) gegen Rituximab ist bei bis zu 11 % der behandelten RA Patienten beschrieben [39]. Die Datenlage zum Vorliegen von HACA bei Patienten mit RA und einer möglichen Assoziation zum Auftreten von Infusionsreaktionen als auch Wirkverlust etc. kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. In der Produktinformation wird ein Fall einer schweren allergischen Reaktion berichtet, bei dem HACA offensichtlich die Depletion von B-Zellen verhindert haben. Die Entwicklung von HACA scheint ansonsten nicht mit der klinischen Wirksamkeit von Rituximab zu interferieren [59].


Publizierte Daten zur Langzeitsicherheit (Stand September 2011) basieren auf 3595 Patienten mit 1 bis 19 Behandlungszyklen und umfassen mehr als 14.000 Patientenjahre [60].


Innerhalb der sechsmonatigen placebokontrollierten Studienphase von insgesamt 9 klinischen Studien zeigte sich unter Rituximab in Kombination mit MTX im Vergleich zur MTX-Monotherapie eine vergleichbare Inzidenz von Infektionen insgesamt wie auch von schweren Infektionen. Lediglich in zwei dieser Studien wird unter der Dosierung von 2-mal 1000mg eine numerisch höhere Inzidenz schwerer Infektionen beobachtet als unter Placebogabe, 4,7 versus 3,2/100 Patientenjahre (DANCER; [61]) bzw. 5,2 versus 3,7/100 Patientenjahre (REFLEX; [5]). Andererseits wurden in der IMAGE-Studie unter der Kombination Rituximab und MTX im Vergleich zu MTX allein schwere Infektionen seltener beobachtet: 3,74 (2-mal 1000mg), 4,61 (2-mal 500mg) versus 6,09 (Placebo) jeweils pro 100 Patientenjahre [13].


Der Vergleich aller exponierten Patienten mit den Placebopatienten (818 Patienten, 1107 Patientenjahre) und denjenigen Patienten, die mehr als 5 Jahre mit Rituximab behandelt wurden (627 Patienten, 4418 Patientenjahre), zeigte hinsichtlich der Inzidenz von schweren Nebenwirkungen wie auch von schweren Infektionen keinen relevanten Unterschied [60].


Daten des französischen Registers legen nahe, dass schwere Infektionen eher in den Monaten direkt nach der Therapie auftreten. Prädisponierende Faktoren [40] waren


-    Alter,
-    kardiovaskuläre und
-    pulmonale Begleiterkrankungen,
-    eine extraartikuläre Beteiligung und
-    ein niedriges Serum-IgG.


In der Sicherheitsdatenbank des Herstellers wird von zwei Fällen von Tuberkulose berichtet. Diese werden als De-novo-Infektionen angesehen. Aus den USA und Kanada werden 3 Fälle von Tuberkulose und 5 Fälle von atypischen Mykobakteriosen berichtet [62]. Andererseits wurden Patienten mit früherer Tuberkulose erfolgreich mit Rituximab (ohne Reaktivierung) behandelt [63].


In einer früheren Langzeitsicherheitsanalyse wird eine erhöhte Rate von Herpes-zoster-Infektionen (0,98 Ereignisse/100 Patientenjahre) unter Rituximab berichtet. Diese Rate liegt in der gleichen Größenordnung wie unter TNF-Blocker-Therapie (1,11 Ereignisse/100 Patientenjahre; [39]).


Das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) als Reaktivierung einer in der Regel latent vorliegenden Infektion mit dem John-Cunningham(JC)-Virus ist eine sehr seltene Komplikation unter Rituximab (etwa 1: 30.000), verläuft jedoch in der Regel tödlich [64]. Eine zeitliche Beziehung zur Behandlung und der Erkrankungsdauer mit Auftreten einer PML liegt offenbar nicht vor, während die berichteten Fälle zumeist intensive Vorbehandlungen und Hinweise auf Überlappungen mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE; mit bekannt erhöhter PML-Inzidenz) aufwiesen. Einzelfälle von PML bei Patienten mit RA sind zwischenzeitlich auch unter anderen Biologicals beobachtet worden [65][66]. Beim Auftreten neurologischer Symptome nach Rituximab ist daher eine entsprechende Diagnostik einzuleiten. Der Stellenwert eines Screenings vor Beginn einer Rituximabtherapie (in Analogie zu Natalizumab) ist derzeit nicht ausreichend validiert [67].


Bisher gibt es keine Hinweise hinsichtlich einer erhöhten Malignominzidenz unter Rituximab bei RA-Patienten [32][39]. Patienten mit gleichzeitigem oder früherem Non-Hodgkin-Lymphom stellen jedoch eine Population dar, für die die Gabe von Rituximab gegenüber einer Therapie mit anderen Biologicals (z.B. TNF-Blocker) zu erwägen ist.

Empfehlungen zum Einsatz von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

 

Druckversion (pdf)