von Prof. Dr. Falk Hiepe, Charité Berlin
Februar 2007
Eine große Zahl von chronisch-entzündlichen Erkrankungen beruht auf einer Autoimmunpathogenese. Bei der Behandlung dieser Autoimmunerkrankungen konnten in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erreicht werden. Dies war möglich durch Einführung neuer immunsuppressiver Therapien insbesondere moderner Biologika, die gezielt definierte Zellen des Immunsystems oder Zytokine eliminieren oder beeinflussen.
Zur Aufrechterhaltung einer Remission müssen diese Therapien jedoch oftmals dauerhaft und in Kombination mit Glucocorticoiden erfolgen. Dadurch verändert sich das Morbiditäts- und Mortalitätsprofil dieser Erkrankungen. So stellen zum Beispiel bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) Infektionen und eine akzelerierte Atherosklerose, die bereits im jungen Alter vermehrt beobachtet wird, eine aktuelle Herausforderung dar.
Eine chronische Therapie ist offenbar deshalb erforderlich, da nicht in alle Mechanismen wirkungsvoll eingegriffen wird, die den Autoimmunprozess unterhalten. So konnten wir kürzlich zeigen, dass langlebige Plasmazellen existieren, die Autoantikörper sezernieren, die durch diese Behandlungen nicht oder nicht ausreichend eliminiert werden.
Hierfür stellt die Immunablation in Kombination mit der autologen Stammzelltransplantation eine Alternative dar, die das Potential eines kurativen Therapieansatzes besitzt. Mit Hilfe der Immunablation werden u.a. auch die langlebigen Plasmazellen, die für das autoreaktive Plasmazellgedächtnis verantwortlich sind, depletiert. Durch die sich anschließende Transplantation hämatopoetischer Stammzellen kommt es zu einer raschen Regenerierung der Hämatopoese und der Zellen des adaptiven Immunsystems. Dabei besteht die Vorstellung, dass sich dabei ein tolerantes, gesundes Immunsystem entwickeln kann. Deshalb ist in diesem Zusammenhang auch die gezielte Aufreinigung der CD34+ Stammzellen ex vivo ein wichtiger Schritt, um eine Reinfusion autoreaktiver Lymphozyten mit dem Stammzelltransplantat zu vermeiden.
Die Ergebnisse der autologen Stammzelltransplantation, die seit ca. 10 Jahren bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen wie Kollagenosen, Vaskulitiden und multipler Sklerose durchgeführt wird, belegen, dass Langzeitremissionen ohne Fortführung einer immunsuppressiven Therapie möglich sind. So liegen u.a. bislang weltweit Daten bei über 100 SLE-Patienten vor.
An unserem Zentrum an der Berliner Charité wurden in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum seit 1998 15 Patienten mit einer schweren, therapierefraktären Autoimmunerkrankung mittels autologer Stammzelltransplantation behandelt. Darunter sind 7 Patienten mit einem SLE, die sich abgesehen von einem Krankheitsrezidiv in klinischer und serologischer Langzeitremission befinden.
Eine detaillierte Analyse des regenerierten Immunsystems unserer Patienten zeigt, dass Immunzellen überwiegend de novo gebildet wurden, was für ein komplettes Zurückstellen der „immunologischen Uhr“ zu werten ist. Neben der Depletion autoreaktiver Lymphozyten inklusive der langlebigen Plasmazellen werden im Rahmen der Immunrekonstitution zentrale und periphere Toleranzmechanismen aufgefrischt. Die nachgewiesene Reaktivierung des Thymus spricht für eine „Verjüngung“ des Immunsystems. Eine Folge ist die Normalisierung der Anzahl von Foxp3+ regulatorischen T-Lymphozyten im peripheren Blut. Gleichzeitig zeigt sich eine Wiederherstellung eines gesunden Immunrepertoires.
Mit Hilfe umfangreicher Untersuchungen zur Regeneration des Immunsystems wollen wir nun klären, welche zellulären Parameter für Langzeitremissionen einerseits und für die Entwicklung von Rezidiven andererseits verantwortlich sind. Hierfür haben sich deutschlandweit Rheumatologen, Immunologen und Hämatologen auf die Durchführung einer gemeinsamen Studie an ausgewählten Zentren unter Verwendung eines einheitlichen Behandlungsprotokolls verständigt.
Die zukünftigen wissenschaftlichen Anstrengungen sind darauf gerichtet, die Wirksamkeit der Zelltherapien zu verbessern und das Infektionsrisiko zu verringern. Dies kann erreicht werden durch die gezielte Eliminierung der für die Autoimmunität verantwortlichen Zellen unter weitgehender Aufrechterhaltung des protektiven Immunsystems und/oder durch die Gabe von in vitro kultivierten Lymphozyten, die vor relevanten Infektionen in der immunablativen Phase schützen. Ein in CELLAID (Cellular Therapies for Autoimmune Diseases, http://www.cellaid-eu.org) gebündeltes Netzwerk von Experten aus ganz Europa, das im Rahmen des 6. Rahmenprogramms der Europäischen Kommission gefördert wird, hat sich in Zusammenarbeit mit der EBMT und der EULAR dieser Aufgabe zugewandt.
Fazit: Die Ergebnisse der immunablativen Therapie in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation bei refraktären Autoimmunerkrankungen liefern den prinzipiellen Beweis, dass die Zelltherapie ein autoreaktives Immunsystem in ein tolerantes Immunsystem dauerhaft umprogrammieren kann.
