von Prof. Dr. Thomas Kamradt, Universität Jena

 

 

Funktionelle Differenzierung von T-Helferzellen: Th1, Th2 und mehr

 

T-Helfer (Th) Lymphozyten und die von ihnen produzierten Zytokine spielen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten wie der rheumatoiden Arthritis. Seit fast 20 Jahren unterscheidet man nach einem vereinfachten aber generell nützlichen Schema Th1-Zellen, die vor allem Interferon (IFN)-g und Tumor-Nekrosefaktor (TNF)-b sezernieren, und Th2-Zellen, die vor allem Interleukin (IL)-4, -5, und -13 produzieren.

 

Th1-Zellen sind wesentlich für die Bekämpfung intrazellulärer Pathogene. Das von Th1-Zellen produzierte IFN-g ist ein entscheidender Faktor für die Aktivierung von Makrophagen. Th2-Zellen sind wichtig für die Abwehr extrazellulärer Bakterien, unter anderem helfen die von Th2-Zellen produzierten Zytokine den B-Lymphozyten beim Klassenwechsel, d.h. die Th2-Zellen ermöglichen die Produktion protektiver IgG1 Antikörper.

 

Eine naive Th-Zelle, eine Zelle also, die noch keinen Antigenkontakt hatte, differenziert sich erst nach Aktivierung funktionell in eine Th1- oder eine Th2-Zelle. Diese noch undifferenzierte Zelle (Thp) wird durch Signale, die sie von den Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) empfängt, dazu instruiert, sich in Richtung Th1 oder Th2 zu differenzieren. Wesentlich sind dabei Zytokine, die von den APZ sezerniert werden. So bewirkt Antigenerkennung in Gegenwart von IL-12 die Differenzierung von Th1-Zellen und Antigenerkennung in Gegenwart von IL-4 die Differenzierung von Th2-Zellen. Die entscheidenden molekularen Schalter in der T-Zelle sind dabei Transkriptionsfaktoren. Der Transkriptionsfaktor T-bet bewirkt die Th1-Differenzierung, der Transkriptionsfaktor GATA-3 die Th2-Differenzierung. Nach einigen Zellteilungen unter Th1 oder Th2 induzierenden Bedingungen ist, durch epigenetische Veränderungen das entsprechende Differenzierungsmuster, Th1 oder Th2, fest eingerastet und kaum noch zu verändern. Th1 und Th2 Zellen können auch pathogen sein. Th2 Zellen sind zentral für die Pathogenese allergischer Erkrankungen und Th1 Zellen galten jahrelang als wesentlich für die Pathogenese organspezifischer Autoimmunkrankheiten.

 

 

Neu dabei: Th17

 

Eine ganze Reihe experimentelle Befunde passten nicht in dieses dichtome Erklärungsmuster. So ist zum Beispiel seit längerem bekannt, dass eine IFN-g Defizienz oder Blockade manche Autoimmunkrankheiten, insbesondere Arthritis, im Mausmodell exazerbiert. IL-12, wesentlich für die Th1-Differenzierung, ist ein Heterodimer aus einem 35 kDa Protein (p35) und einem 40 kDa Protein (p40). Mäuse, die defizient für p40 sind (p40-/-), sind resistent gegen die Induktion verschiedener Autoimmunkrankheiten. p35-/- Mäuse hingegen zeigen eine kaum veränderte Suszeptibilität. Erste Hinweise auf die Bedeutung dieses Befundes ergaben sich aus der Entdeckung des IL-23. Dieses zur IL-12-Familie gehörende Zytokin ist ebenfalls ein Heterodimer. Das p40, das auch Bestandteil des IL-12 ist,  kombiniert sich mit p19 zum IL-23. IL-23 scheint also in den Mausmodellen für Autoimmunität eine größere pathogenetische Bedeutung zu haben als IL-12, das für die Differenzierung von Th1-Zellen wichtig ist.

 

Was bewirkt IL-23? Aktuelle Befunde zeigen, dass IL-23 für das Überleben von Th-Zellen, die IL-17 produzieren, kritisch ist. Unsere Gruppe konnte zeigen, dass IL-17-produzierende Zellen sich nicht in das Th1/Th2-Schema eingliedern lassen, sondern IL-17 gemeinsam mit TNF-a und GM-CSF sezernieren. Eine Serie von Arbeiten aus dem letzten Jahr hat gezeigt, dass IL-6 und TGF-b die entscheidenden Faktoren für die Differenzierung von IL-17 produzierenden Zellen sind. Offenbar handelt es sich um ein weiteres Differenzierungsprogramm von Th-Zellen, unabhängig vom Th1/Th2-Schema. Inzwischen ist auch der transkriptionelle Hauptschalter für die Entwicklung dieser Th17-Zellen identifiziert, es handelt sich um den Transkriptionsfaktor RORgt. Th17-Zellen sind also gekennzeichnet durch die Ko-Expression von IL-17, TNF-a, GM-CSF und IL-6. Die Differenzierungssignale für Th17 sind IL-6 und TGF-b, die zur Aktivierung von RORgt führen. Das zur IL-12 Familie gehörende IL-23 ist ein wichtiger Überlebensfaktor für die Th17 Zellen. Welche Bedeutung haben Th17 Zellen und IL-17 für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunkrankheiten?

 

 

Was haben Th17-Zellen mit Arthritis zu tun?

 

In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis sind erhöhte Konzentrationen von IL-17 nachweisbar. IL-17 ist nicht nur ein Zytokin, sondern eine ganze Zytokin-Familie, bestehend aus IL-17A - F. IL-17A, -E und -F werden von T-Zellen produziert, dabei weisen IL-17A und IL-17F die höchste Sequenzhomologie auf. IL-17E wird inzwischen auch als IL-25 bezeichnet und wird von Th2-Zellen produziert. Wenn im Folgenden von „IL-17“ die Rede ist, sind damit IL-17A und IL-17F gemeint. IL-17 wird ausschließlich von T-Lymphozyten sezerniert. Der IL-17 Rezeptor (IL-17R) wird u.a. von myeloiden Zellen, B- und T-Lymphozyten, Epithel- und Endothelzellen und Fibroblasten exprimiert. IL-17 induziert in den Zielzellen die Expression von G-CSF, IL-8 und IL-6 und bewirkt so eine verstärkte Granulopoiese sowie die Aktivierung und Attraktion von Neutrophilen. Außerdem induziert oder verstärkt IL-17 die Expression verschiedener proinflammatorischer Mediatoren, wie z.B. IL-1, IL-6, PGE2, Cyclooxygenase 2 und Matrixmetalloproteinasen. IL-17 stimuliert die Osteoklastogenese, inhibiert die Proteoglykan-Synthese und induziert den Proteoglykan-Abbau, Aggrecanase und die Expression von MMPs in Osteoblasten und synovialen Fibroblasten. Seine pathogenen Wirkungen bei der Arthritis entfaltet das IL-17 teils synergistisch mit, aber unabhängig von TNF-a und IL-1. Die Modulation der IL-17 Produktion ist also auch bei der rheumatoiden Arthritis ein vielversprechender Ansatz.

 

 

Wie weiter?

In den letzten beiden Jahren wurde herausgearbeitet, dass es sich bei den Th17-Zellen um einen eigenen Differenzierungsweg, zusätzlich zu Th1, Th2 oder Treg handelt. Es ist auch klar, dass Th17 eine wesentliche Funktion in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten haben. Unbekannt ist noch die Stabilität und Plastizität dieser Zellen: Kann die Differenzierung zu Th17 Zellen verhindert oder rückgängig gemacht werden? Für die Bekämpfung welcher Infektionserreger sind Th17-Zellen unabdingbar? Außer IL-17 produzieren die Th17-Zellen eine Reihe weiterer Zytokine (TNF-a, GM-CSF, IL-6, IL-22) Ist IL-17 der einzige oder wesentliche pathogene Faktor der Th17 Zellen? Wir können sicher sein, auch in den nächsten Jahren neues von den Th-Zellen zu hören, die Unterteilung der Th-Zellen in Th1 und Th2 gehört der Vergangenheit an.

 

 

Weiterführende Literatur (Übersichtsarbeiten)

 

1. Alber G, Kamradt T. Regulation of protective and pathogenic Th17 responses. Current Immunology Reviews 2007;3:in press.

2. Weaver CT, Hatton RD, Mangan PR, Harrington LE. IL-17 Family Cytokines and the Expanding Diversity of Effector T Cell Lineages. Annu Rev Immunol 2007.