Medikamentöse Therapie:
Abatacept
Voraussetzungen
Therapie
Untersuchungen
Kontraindikationen
Wirksamkeit
Nebenwirkungen
Literatur



Sonstige Stellungnahmen



Unerwünschte Wirkungen

 

Die Daten zu Nebenwirkungen unter ABC stammen  aus den zulassungsrelevanten fünf publizierten Placebo-kontrollierten Studien, aus open-label-Verlängerungen, Studien zur subkutanen Applikation und  teils auch aus Registerdaten.
In den zulassungsrelevanten Studien wurden 1960 Patienten mit verschiedenen Dosen von ABC (0,5, 2 oder 10 mg/kg Körpergewicht) zwischen 24 und 48 Wochen behandelt und beobachtet. Alle Patienten hatten durchgehend eine DMARD-Therapie, in etwa 75% Methotrexat. Die Zahl der Nebenwirkungen war insgesamt ähnlich in den ABC- und Placebo-Gruppen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Übelkeit; diese traten je nach Studie in bis zu 13 % der Fälle auf und waren mehrheitlich nicht signifikant häufiger als in den Placeboarmen. Auch die Zahl schwerwiegender unerwünschter Wirkungen war in den ABC-Gruppen nicht signifikant vermehrt, die Zahl der Abbrüche aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen jedoch leicht erhöht.

 
a) Infektionen
Genauer soll die Zahl schwerer Infektionen und die Art der Infektionen betrachtet werden. In der Pilotstudie von Moreland (9) ohne begleitende DMARD-Therapie war die Zahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (UE) in den Verum-Gruppen mit 4% geringer als in der Placebo-Gruppe mit 13%; ein Patient unter ABC entwickelte eine septische Arthritis. Abbrüche aufgrund von UEs traten bei 4 von 90 Verum-Patienten auf, jedoch bei keinem Placebo-Patienten. Infusionsreaktionen waren in den Verum- und Placebo-Gruppen ähnlich häufig.
In der Phase IIb-Dosisfindungsstudie (25) wurde ABC gut vertragen. Die häufigsten UEs Nasopharyngitis, Kopfschmerz und Übelkeit waren bei Verum- und Placebo-Patienten vergleichbar häufig. Schwerwiegende UEs wurden seltener in der 10 mg/kg KG-Gruppe berichtet als in den 2 mg- und Placebo-Gruppen, ebenso Studienabbrüche. Atemwegsinfektionen wurden bei 5 Patienten der 10 mg-ABC-Gruppe und bei einem Placebo-Patienten berichtet. 
In der ATTAIN-Studie (4) erhielten 258 Patienten nach TNF-alpha-Hemmer-Versagen ABC zusätzlich zu einem DMARD, in 75% MTX.  Häufigkeiten von UEs (79,5 und 71,4%) und schwerwiegenden UEs (10,5 und 11,3%) waren vergleichbar zwischen ABC und Placebo, ebenso die Abbruchraten. Infektionen waren in der ABC-Gruppe numerisch leicht vermehrt (37,6 vs 32,3%), ebenso Infusionsreaktionen (5 vs 3%). 150 von 317 Patienten vollendeten die Verlängerungsstudie über insgesamt 5 Jahre. In dieser Verlängerungsstudie war die Häufigkeit von Nebenwirkungen (speziell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Infektionen, ernste Infektionen, Malignome und Autoimmunsymptome) nicht höher als in der doppelblinden Startphase (26)
In der AIM-Studie (3) wurden 433 Patienten, die auf MTX nicht ausreichend angesprochen hatten, mit ABC behandelt, 219 erhielten Placebo. Auch hier waren UEs in der Verumgruppe nicht signifikant erhöht, wohl aber die Abbruchrate wegen der UEs (4,2 vs 1,8%). Auch schwerwiegende UEs waren unter ABC etwas häufiger (15,0 vs 11,9%), dieser Unterschied erreichte jedoch nicht statistische Signifikanz. Sowohl die Zahl schwerer Infektionen (2,5 vs 0,9%) als auch die der Infusionsreaktionen (8,8 % vs 4,1%) war unter ABC numerisch höher. Je ein Tuberkuloseverdachtsfall in der ABC- und Placebo-Gruppe konnte histologisch nicht bestätigt werden. Die  Daten der 3-Jahres-Verlängerung (16) ergab eine Rate von 3,2 Infektionen / 100 Patientenjahre in der Verlängerungsphase vs 4,2 in der doppelblinden Phase ..
In einer gepoolten Auswertung von über 4000 Patienten, die nach Teilnahme an einer der doppelblinden randomisierten Zulassungsstudien in open-label-Verlängerungen bis zu 8 Jahren weiterbehandelt wurden, gingen Daten aus über 12.000 Patientenjahren ein. Die Rate schwerer Infektionen war niedrig und gleichmäßig über den gesamten Beobachtungszeitraum verteilt (3,68 in der ABC-Gruppe in den randomisierten Startphasen vs 2,6 in der Placebogruppe; 2,87 in der gepoolten Verlängerungsphase (27)
In der ASSURE-Studie (28) wurden 1441 Patienten mit ABC zusätzlich zu einem traditionellen DMARD (in 80% MTX) oder darüber hinaus einem Biologikum (in 64% Etanercept) behandelt. Vergleichbar waren die Häufigkeiten von UEs, schwerwiegenden UEs und Studienabbrüchen insgesamt. Die Zahl schwerer Infektionen lag jedoch mit 2,9% (vs. 1,9%) höher als in der Placebo-Gruppe. In der Gruppe, die eine Biologika-Basistherapie und zusätzlich ABC erhielt, waren sowohl Studienabbrüche (8,7 vs 3,1%) wie auch schwere Infektionen (5,8 % vs 1,6%) signifikant häufiger als in der Gruppe, die ABC kombiniert mit einer herkömmlichen Basistherapie erhielt.
Diese Tendenz war auch in einer weiteren Studie festzustellen, in der der Effekt einer zusätzlichen ABC-Therapie bei vorbestehenden Etanercept-Therapie an 85 Patienten geprüft wurde (29). Nach einem Jahr waren bei ähnlicher Wirksamkeit mehr SAEs (16,5% vs 2,8%) und schwere Infektionen (3,5% vs 0%) in der Kombinationsgruppe zu beobachten.
In der ATTEST-Studie zeigte sich eine geringere Rate von schwerwiegenden UEs  (9,6% vs 18,2%) einschließlich schwerer Infektionen (1,9% vs 8,5%)   nach einem Jahr ABC-Therapie (10 mg / kg KG alle 4 Wochen) im Vergleich zu einer Infliximab-Therapie in einer Dosis von 3 mg/kg KG alle 8 Wochen (18). Eine Metaanalyse unter Einschluss von 5 RCT fand schließlich für ABC keine erhöhte Rate an schweren Infektionen im Vergleich zu den Kontrollgruppen (30).
In der CORRONA Datensammlung hatte ABC ein relatives Risiko schwerer Infektionen von 0,68 versus Infliximab; die TNF-Inhibitoren Adalimumab, Etanercept und Rituximab wiesen ähnliche Ergebnisse wie ABC auf (31)
Die Häufigkeit von stationär behandlungspflichtigen Infektionen war in einer Auswertung von sieben Studien (etwa 2000 Patienten mit über 4000 Patientenjahren) mit 3,05 / 100 Patientenjahre in der ABC-Gruppe  gering höher als in der Placebo-Gruppe (2,15 / 100 Patientenjahre), und ähnlich hoch wie aus anderen DMARD-Kohorten bekannte Raten (32)
In der Auswertung von Patienten mit der bislang längsten Anwendung von ABC (bis zu 8 Jahren) war die Häufigkeit von Infektionen in der Langzeitanwendung geringer als in der doppelblinden Startphase; die Rate nahm auch im Zeitraum zwischen 5 und 8 Jahren nicht zu (27).

Die Auswertung der Studien zur subkutanen Anwendung (1879 Patienten, über 3000 Patientenjahre) ergab eine Inzidenz von 1,94 ernsten Infektionen pro 100 Patientenjahre, verglichen mit 2,87 /100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenöser Applikation (2).

Infektionen mit opportunistischen Erregern, intrazellulären Erregern oder Tuberkulose wurde insgesamt in den Studien nur in Einzelfällen berichtet. In einer integrierten Auswertung aller RCTs mit Extensionsphasen bis zu acht Jahren fand sich eine Rate von 0.36 opportunistischen Infektionen pro 100 Patientenjahre ohne Ansteigen im Langzeitverlauf (27). Bezüglich Tuberkulose ist allerdings zu berücksichtigen, daß bei allen Studienpatienten vor Beginn ein Tbc-Screening obligatorisch war.


b. Malignome
Noch keine ausreichenden Erfahrungen liegen zur Auswirkung einer ABC-Therapie auf Entstehung und Verlauf von Malignomen vor. In Studien bei Mäusen wurde unter ABC eine erhöhte Rate an Lymphomen und Mamma-Tumoren festgestellt. In kontrollierten Studien waren Patienten mit Malignom in der Anamnese von der Teilnahme ausgeschlossen, dies ist bei den nachfolgend dargestellten Ergebnissen zu berücksichtigen.

In den placebo-kontrollierten Studienphasen lag die Rate neuaufgetretener Malignome unter ABC nicht höher als unter Placebo, in den offenen Extensionsphasen zeigte sich keine Tendenz zur Zunahme (27). In diesen Studien traten in den ABC-behandelten Gruppen Karzinome, z.B. Bronchial-Karzinome, auf.  Diese lagen jedoch insgesamt in der Häufigkeit nicht über der erwarteten Inzidenz für eine Vergleichspopulation von RA-Patienten. Allerdings traten mehr Neoplasmen in der Gruppe auf, die ABC zusätzlich zu einer Biologika-Therapie erhielt, als in der mit ABC und klassischer DMARD-Therapie ( 7% vs 2%, absolut 7 vs. 1 Patient).

4 Fälle von Lymphomen traten in den open-Label-Verlängerungsstudien auf, dies entsprach der zu erwartenden Zahl in der behandelten Gruppe. Die Rate an soliden Tumoren in 6 großen Studien und ihren Verlängerungen war nicht erhöht (33).
Die Auswertung der Verlängerungsstudien bis zu 8 Jahren zeigte ähnliche Inzidenzen von Malignomen für Patienten unter ABC versus Placebo (0,73 vs 0,59 pro 100 Patientenjahre); die Inzidenz blieb auch über die gesamte Verlängerung bei 0,73 (30).
Insgesamt ergeben sich zwar bisher keine Signale für eine Assoziation, die bestehenden Erfahrungen reichen jedoch zur definitiven Beurteilung des Risikos für  Malignomauslösung oder für Rezidive bei Malignomen in der Anamnese unter ABC-Therapie noch nicht aus, zumal in Studien Patienten mit Malignom-Anamnese ausgeschlossen waren.


c) Immunogenität und Infusionsreaktionen
Antikörper gegen ABC wurden bei einer kleinen Zahl von behandelten Patienten (2.8 %) nachgewiesen und führten mehrheitlich nicht zu Konsequenzen. Bei Patienten, die die Therapie abbrachen, war der Prozentsatz der Antikörper-Positiven erhöht (34). In einer kürzlich publizierten Untersuchung entwickelten rund 4% der Behandelten vorübergehend anti-ABC-Antikörper, unabhängig davon, ob ABC als Monotherapie oder in Kombination mit MTX gegeben wurde. Der Antikörpernachweis korrelierte bis auf einen Patienten mit milden passageren Symptomen nicht mit Reaktionen an der Injektionsstelle oder schwereren Symptomen von Autoimmunität (35). Die Immunogenität korreliert nicht mit einer vorübergehenden Therapieunterbrechung von 3 Monaten (36). Sie ist insgesamt aufgrund der bisher vorliegenden Daten als niedrig zu beurteilen. Infusions-Reaktionen waren in allen Studien mit i.v.Verabreichungen insgesamt sehr selten und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht. Milde Reaktionen traten in den Phase III-Studien mit einer Rate von 11.66 vs. 9.97 pro 100 Patientenjahre auf, in der Extensionsphase sank die Rate auf 3.9/100 Patientenjahre (27). 0.4 % vs. 0.2 % der Patienten unter ABC bzw. Placebo beendeten die Therapie wegen der Reaktionen in den Phase III-Studien.


Einsatz von ABC bei Patienten mit JIA

Grundsätzlich gelten die oben getroffenen Aussagen zu ABC auch für den Einsatz im Kindes- und Jugendalter. Folgende Besonderheiten sind jedoch zu beachten.

Zulassungsstatus

Die Wirksamkeit von ABC wurde bei polyartikulären Verläufen der JIA in einer randomisierten, doppelt-blinden plazebokontrollierten „Withdrawal“-Studie (37) nachgewiesen. Die Patienten erhielten 4-wöchentlich Infusionen von 10mg/kg KG ABC. Dabei konnten von den initial 190 eingeschlossenen Patienten nur 122 randomisiert werden, unter anderem weil bei 64 Patienten während der initialen „open-label“ Phase keine Wirkung eintrat. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Verbesserung des Ped ACR Cores um mehr als 30% und konnten randomisiert werden. Dabei fiel ein signifikant besseres Ansprechen der Patienten auf, die zuvor eine TNF alpha Inhibitor Therapie erhalten hatten. Die mit ABC behandelte Gruppe zeigte zeigte während der 6 monatigen randomisiert, plazebokontrollierten „withdrawal“ Studienphase eine signifikant geringere Anzahl von Rezidiven. Konsequenterweise wurde das Medikament für die Behandlung polyartikulärer Verläufe der JIA nur als „second-line drug“ d.h. nach Versagen einer DMARD und einer TNF-alpha Inhibitoren Therapie zugelassen. Die Zulassung sieht darüber hinaus eine begleitende Therapie mit Methotrexat vor. Dies setzen auch die aktuellen Leitlinien der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) um (38).

Off-label Einsatz

ABC wird in der Kinder- und Jugendrheumatologie im „off-label“ Bereich sehr selten bei zwei Indikationen eingesetzt. Einerseits bei therapierefraktären Verläufen einer systemischen JIA, wenn die Arthritis unter einer IL-1 Blockade nicht zum Stillstand kommt. Hier sollte zunächst das zugelassene Tocilizumab eingesetzt werden. Gelingt auch damit keine Kontrolle der Erkrankungsaktivität, oder finden sich inakzeptable UAWs, so kann ausnahmsweise eine Kombinationstherapie von Anakinra und ABC versucht werden (39). Dies stellt jedoch einen riskanten individuellen Heilversuch dar, erfordert jedoch große Erfahrung und ein lückenloses Monitoring.
Daneben gibt es auf Basis von Fallberichten und Fall-Kontrollstudien Berichte zum erfolgreichen Einsatz von ABC bei der JIA assoziierten Uveitis (40). Hier stellt ABC ein Reservemedikament bei Ineffiktivität oder Unverträglichkeit von TNFalpha Inhibitoren dar.

Dosierung

Die Dosierung für die intravenöse Applikation von ABC bei Kindern und Jugendlichen unter 75 kg Körpergewicht (KG) beträgt 10 mg pro kg Körpergewicht alle 4 Wochen. Bei über 75 kg KG werden die bei Erwachsenen üblichen Dosierungen empfohlen. Eine Gesamtdosis über 1000 mg/Gabe sollte nicht überschritten werden. Initial erfolgt die zweite Gabe des Medikamentes bereits 2 Wochen nach Therapiebeginn, die dritte nach vier Wochen, nachfolgend vierwöchentlich. Zur Dosierung der subcutanen Präparation von ABC bei Kindern- und Jugendlichen liegen noch keine offiziellen Angaben vor.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die bisherige Datenlage zur Sicherheit von ABC bei Kindern und Jugendlichen mit einer polyartikulären JIA ist limitiert. Von den 190 Patienten der oben zitierten „withdrawal“-Studie wurden 153 Patienten über 20 Monate nachbeobachtet. Dabei zeigte sich kein Fall von Tbc, keine Malignome, jedoch drei Pneumonien sowie 6 weitere schwere Infektionen und eine Multiple Sklerose (41). Die Rate an banalen Infektionen der oberen Luftwege zeigte sich leicht erhöht. Infusionsreaktionen sind sehr selten und relativ milde ausgeprägt. Etwa 10% der mit ABC behandelten JIA Patienten entwickeln anti-ABC-Antikörper. Insgesamt wird die Medikamentensicherheit von ABC innerhalb der Fachgesellschaften positiv bewertet.

Wie bei anderen Biologika sollte die Therapie mit ABC ausschließlich durch Kinderärzte mit Erfahrungen im Umgang mit derartigen Substanzen, in der Regel pädiatrische Rheumatologen initiiert, durchgeführt und überwacht werden.


Empfehlungen zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

 

Druckversion (pdf)